Definicija pojma „post-COVID stanje“ prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (World Health Organization – WHO, 6. 10. 2021., Delphi Consensus) uključuje sljedeće: „stanje u osoba s anamnezom vjerojatne ili dokazane infekcije SARS-CoV-2, obično tri mjeseca nakon početka simptoma COVID-19, koje traje najmanje dva mjeseca i ne može se objasniti alternativnom dijagnozom“. (3) Česti simptomi uključuju umor, kratkoću daha, kognitivnu disfunkciju, ali također imaju utjecaj na svakodnevno funkcioniranje. Simptomi mogu nastati de novo nakon početnog oporavka ili trajati u kontinuitetu od početka bolesti, mogu fluktuirati ili relapsirati tijekom vremena.

Prema smjernicama NICE-a (National Institute for Health), „dugi COVID“ ili post-akutni COVID definira se kao prisutnost protrahiranih simptoma ili kao dugotrajne komplikacije akutne infekcije četiri tjedna nakon pojave prvih simptoma. „Dugi COVID“ može se dalje podijeliti u dvije kategorije: 1) produljeni simptomatski COVID-19 ako simptomi traju od 4 do 12 tjedana; 2) sindrom post-COVID ako simptomi traju dulje od 12 tjedana nakon infekcije koja klinički i epidemiološki odgovara COVID-19 i ne mogu se pripisati drugoj dijagnozi. Za postavljanje dijagnoze nije potrebno imati prethodno pozitivan PCR-test na SARS-CoV-2 niti pozitivnu serologiju. (4, 5) Recentnija nomenklatura obuhvaća sve ove promjene u skupinu tzv. postakutnih sekvela koje se zatim dijele na kratkotrajne (jedan mjesec nakon COVID-19), intermedijarne (dva do tri mjeseca nakon COVID-19) i dugotrajne (šest mjeseci nakon početka COVID-19).

Patofiziologija je multifaktorijalna i sam mehanizam nastanka bolesti još uvijek nije u potpunosti razjašnjen. Neke teorije sugeriraju da simptomi mogu biti posljedica izravnog djelovanja virusa na ciljne stanice, nastanka kronične upale zbog postinfekcijske disregulacije imunosnog sustava, vaskularne ozljede i ishemije zbog hiperkoagulabilnosti izazvane virusom i tromboembolijskim incidentima ili poremećenom regulacijom renin-angiotenzin sustava zbog učinka virusa SARS-CoV-2 na tkiva s visokom ekspresijom receptora ACE2. (4) Također, kao ključni čimbenik u patofiziologiji PACS-a sve češće se spominje perzistiranje virusa SARS-CoV-2 i njegovih fragmenata, reaktivacija drugih virusnih infekcija, osobito virusa Epstein-Barr (EBV), pokretanje autoimunosnih procesa i trajno oštećenje tkiva uzrokovano upalom. (4, 6, 7) Jednu od ključnih uloga u razvoju post-COVID simptoma ima stanje kronične upale. Vaskularno oštećenje u akutnoj bolesti povezano s hiperprodukcijom citokina, poglavito IL-6 i TNFα, može biti uzrok plućne fibroze nakon COVID-19 koju karakterizira nekontrolirana proliferacija fibrocita kao posljedica nereguliranog oslobađanja matriksnih metaloproteinaza. Nadalje, monociti i makrofagi, u sklopu odgovora na akutnu infekciju, migriraju iz pluća u ostala tkiva te tako doprinose komplikacijama i na drugim organskim sustavima. (8)

U sve većem broju studija pokazalo se da kod nekih pacijenata s PACS-om virus SARS-CoV-2 ostaje prisutan u raznim tkivima nakon akutne infekcije uključujući respiratorni i gastrointenstinalni trakt, srce, bubrege, mišiće, mozak i limfne čvorove. (9) Prema raznim studijama SARS-CoV-2 se može replicirati unutar različitih tkiva više od tri mjeseca nakon infekcije, a u nekih se bolesnika virusna RNA može detektirati u više organskih sustava čak i do 230 dana nakon akutne infekcije. (10) Molekularni mehanizmi kojima SARS-CoV-2 uzrokuje dugotrajnu perzistirajuću infekciju još su nedovoljno istraženi, a smatra se da njenom razvoju pogoduje stanje imunosupresije, ali i moguća integracija SARS-CoV-2 sekvenci u genom zaražene stanice. (11, 12) Jedna od predloženih hipoteza jest da se zbog visoke fuzijske aktivnosti spike proteina ili neke druge komponente SARS-CoV-2 čestice virus može širiti direktnim kontaktom između stanica. Time se omogućuje izbjegavanje imunosnog sustava. (13) Prisutnost virusne RNA i ostali virusnih proteina može uzrokovati trajni podražaj imunosnog sustava i time održavati stanje kronične upale. Čimbenikom rizika za razvoj PACS-a smatra se viremija SARS-CoV-2 u trenutku postavljanja dijagnoze akutne bolesti. U dodatne čimbenike rizika spada i prisutnost cirkulirajućih EBV-antitijela i autoantitijela, što sugerira da reaktivacija virusa, kao i imunosna aktivacija i autoimunost pridonose patogenezi PACS-a. (14)

Istraživanja pokazuju da je težina akutne bolesti povezana s povećanim rizikom od perzistirajućih abnormalnosti na CT-u, kao i plućne fibroze, posebno u pacijenata koji su zahtijevali nadoknadu kisika ili mehaničku ventilaciju. Ostaje nejasno u kojoj mjeri nalazi CT-a koreliraju sa simptomima i respiratornom funkcijom. Kako za sada ne postoji konsenzus o vrsti „fibroznih“ sekvela u post-COVID-u, u literaturi se post-COVID fibroza opisuje kao organizirajuća upala pluća, intersticijska bolest pluća ili samo plućna fibroza. Stariji bolesnici koji se liječe u jedinicama intenzivnog liječenja i zahtijevaju mehaničku ventilaciju imaju najveći rizik od razvoja plućne fibroze. Dva najčešća poremećaja respiratorne funkcije jesu značajno smanjenje difuznog kapaciteta pluća (engl. diffusing capacity of the lungs tests – DLCO) i povezano oštećenje plućnog intersticija. (15, 16)

U studiji koja je pratila oboljele od COVID-19 tri mjeseca nakon otpusta iz bolnice, radiološke abnormalnosti i oštećenja plućne funkcije otkriveni su u 71% odnosno 25% bolesnika, unatoč tomu što je samo manje od 10% imalo tešku upalu pluća. (17) Druga studija također je utvrdila smanjeni kapacitet difuzije pluća koji je korelirao s radiološkim abnormalnostima u 42%. (18) U 50% bolesnika također tri mjeseca nakon otpusta iz bolnice, neovisno o težini akutne bolesti. Kod otprilike polovice bolesnika koji su bili hospitalizirani zbog COVID-19, radiološke abnormalnosti i respiratorni simptomi bili su prisutni čak šest mjeseci nakon početka prvih simptoma. (19) Međutim, neke studije su pokazale da simptomi „dugog COVID-a“ mogu perzistirati čak i u pacijenata čiji radiološki nalazi i funkcionalni plućni testovi pokazuju poboljšanje. Stoga, razvoj sindroma post-COVID zasigurno uključuje i druge poremećaje pored onih u respiratornoj funkciji. (8)

Infekcija SARS-CoV-2 pokreće niz procesa koji dovode do poremećaja mikrocirkulacije i hiperkoagulabilnosti koji utječu na sve organe i mogu dovesti do tromboembolijskih incidenata koji se javljaju u približno 5% slučajeva. (4) Mikrovaskularne tromboze igraju ulogu u razvoju PACS-a. (7) Različiti mehanizmi mogu pridonijeti stvaranju mikrougrušaka u raznim organskim sustavima, od kojih je najznačajnija endotelna disfunkcija. (20) Posebnu pozornost treba posvetiti osobama s opterećujućom obiteljskom anamnezom, onima koji su imali prethodni tromboembolijski incident, osobama s malignim bolestima i ženama na hormonskoj kontracepciji odnosno hormonskoj nadomjesnoj terapiji.

Velik broj pacijenata prijavio je neku vrstu neuropsihijatrijskog poremećaja. Učestalost simptoma poput nesanice, znojenja, deficita kranijalnih živaca, konvulzija i encefalitisa postala je toliko velika da je stvoren novi izraz „post-COVID neurološki sindrom“. Prisutne su i parestezije i disautonomija. Također se opisuju stanja slična demenciji, anksioznost i depresija. (21-23)

Patofiziologija CNS-manifestacija post-COVID-a može se objasniti porastom cirkulirajućih citokina, posebice IL-6 i IL-4, koji prodiru kroz krvno-moždanu barijeru i mijenjaju normalnu neuronsku transmisiju, čime utječu na brojne neurološke funkcije, posebice raspoloženje, koncentraciju i pamćenje. Uočeno je da dolazi do poremećaja GABA-receptora, što za posljedicu ima fizički i kognitivni umor. Dokazano je da su koronavirusi neurotropni i mogu napasti krvno-moždanu barijeru i penetrirati u CNS preko perifernih ili olfaktornih neurona. Hipokampus se čini posebno prijemčivim dijelom CNS-a, što nadalje doprinosi postinfektivnim problemima s pamćenjem. Citokinsku oluju u akutnoj bolesti prati porast katekolamina koji posljedično povećavaju cirkulirajuće citokine, čime se povećava upalna ozljeda, ali dolazi i do disfunkcije autonomnoga živčanog sustava (koja se često očituje kao poremećaj tlaka i pulsa). (24)

Neki autori tvrde da je „dugi COVID“ oblik postraumatskoga stresnog poremećaja (PTSP-a) nakon akutne bolesti. Potrebno je izdvojiti i post-intensive care sindrom (skr. PICS) kao skup poremećaja s kojima se susreću bolesnici nakon boravka u jedinicama intenzivnog liječenja, a koji predstavlja velik javnozdravstveni problem nakon hospitalizacije. Obuhvaća kombinaciju psihofizičkih i socioekonomskih posljedica koji su rezultat mikrovaskularne ishemije i ozljeda, nepokretnosti i metaboličkih promjena u kritičnoj bolesti i može trajati mjesecima ili čak godinama. (25)

Raznolikost kliničke slike „dugog COVID-a“ prikazana je u brojnim opservacijskim studijama. Kako nažalost globalno iskustvo s COVID-19 raste, sve je veći broj objavljenih studija posvećenih ovom problemu. Studije uglavnom analiziraju prevalenciju i intenzitet pojedinih simptoma u različito teških oblika bolesti te pokazuju donekle slične rezultate. Prikazat ćemo rezultate nekoliko najvećih prospektivnih studija. Američka „post-COVID“ studija Chopre i suradnika analizirala je ishode 488 pacijenata 60 dana po otpustu iz bolnice. Od toga je 32,6% pacijenata prijavilo trajne simptome, a 18,9% je navelo pojavu novih ili pogoršanje starih simptoma. Najčešći simptomi bili su dispneja tijekom hodanja uz stepenice (22,9%), kašalj (15,4%) i trajni gubitak okusa i mirisa (13,1%). (26) Francuska studija koja je pratila 150 pacijenata s blagim do srednje teškim oblikom COVID-19 pokazala je da su u dvije trećine pacijenata simptomi bili prisutni i dva mjeseca nakon akutne bolesti, dok u jedne trećine bolesnika nije nastupilo kliničko poboljšanje ili su se čak osjećali lošije u odnosu na akutnu bolest. Najčešći simptom bila je anosmija/ageuzija. (27) Talijanska studija Carfija i suradnika pokazala je da simptomi perzistiraju u 87,4% od ukupno 143 koji bolesnika su otpušteni iz bolnice, navodeći umor (53,1%), dispneju (43,4%), bol u zglobovima (27,3%) i bol u prsima (21,7%) kao najčešće simptome. (21) Nedavno objavljena metaanaliza Groffa i suradnika obuhvatila je čak 57 studija koje su pratile post-COVID simptome u ukupno 250.351 bolesnika. Prijavljivani su različiti neurološki simptomi koji su uključivali glavobolju, poremećaj pamćenja, kao i poteškoće s koncentracijom. (2)

Često se navode i anosmija i ageuzija/disgeuzija kao posljedica direktnog učinka virusa na olfaktorni, facijalni, glosofarinegealni i vagalni živac. Anosmija je simptom koji je prijavljen u čak 24 studije.

Chiesa-Estomba i suradnici pratili su 751 pacijenta od kojih je njih 621 (83%) prijavilo potpuni gubitak njuha, a 130 (17%) djelomični gubitak njuha. Nakon prosječnog praćenja od 47 dana od prvog pregleda, 277 (37%) pacijenata i dalje je prijavilo trajni gubitak mirisa, 107 (14%) prijavilo je djelomični oporavak, a 367 (49%) potpuni oporavak njuha. (28) Ageuzija/disgeuzija zabilježena je u 18 studija. U čak 11 studija prijavljena je glavobolja, uz slične rezultate. Tako su Zhao i suradnici, kao i Moreno-Perez i suradnici, pokazali da čak 18% preboljelih navodi simptom glavobolje tri mjeseca nakon akutne bolesti. (17, 29)

Za procjenu mentalnog zdravlja u studijama korišteni su različiti standardizirani instrumenti kao što su Patient Health Questionnaire – PHQ 2 za provjeru depresije, PHQ 9 za procjenu velikog depresivnog poremećaja, General Anxiety Disorder (GAD-7) za procjenu generaliziranog anksioznog poremećaja, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) za mjerenje simptoma anksioznosti i depresije, The PTSD Checklist for DSM-5 (PCL-5) i The Impact of Event Scale (IES) za procjenu prisutnosti i ozbiljnosti simptoma posttraumatskoga stresnog poremećaja. Za procjenu kvalitete i poremećaja spavanja korišten je Pittsburgh Sleep Quality Indeks. Depresija ili anksioznost zabilježeni su u devet studija. Studija koju su proveli Janiri i suradnici uključila je 381 pacijenta, a u njih 115 (30,2%) dijagnosticiran je PTSP. Predispozicijski čimbenici za razvoj PTSP-a bili su ženski spol, anamneza psihijatrijskog poremećaja, simptomi delirija ili agitacije u akutnoj bolesti. (30) Španjolska studija Mendeza i suradnika u konačnici je uključila 179 sudionika. Simptomi anksioznosti pronađeni su u 29,6% sudionika, depresija u 26,8%, a PTSP kod 25,1%. Čak 58,7% sudionika primijetilo je pad neurokognitivnih funkcija. Predispozicijski čimbenici za razvoj psihijatrijskog poremećaja, kao i u prethodno navedenoj studiji, bili su ženski spol, anamneza psihijatrijskog poremećaja i delirij tijekom akutne bolesti. (31)

Uz „dugi COVID“ sve češće se spominje i pojava mijalgičnog encefalomijelitisa (ME) poznatijeg pod imenom „sindrom kroničnog umora“. Etiologija i patofiziologija ME-a nisu u potpunosti razjašnjenje, ali se smatra da čest okidač može biti virusna infekcija. Kako simptomi u „dugom COVIDU“ izuzetno nalikuju na ME, moguće da je i sam COVID-19 jedan od okidača ili da inducira razvoj sindroma nalik njemu. (32)

Plućne manifestacije post-COVID-19 procjenjivale su se testovima plućne funkcije (spirometrija, DLCO – kapacitet difuzije za ugljični monoksid) i radiološkim metodama uključujući radiografiju prsnog koša, višeslojnu kompjuteriziranu tomografiju (engl. multislice computerized tomography – MSCT) i magnetsku rezonanciju (engl. magnetic resonance – MR). Dispneja se uglavnom procjenjivala putem skale Modified Medical Research Council Dyspnea Scale – mMRC te je kao simptom prijavljena u čak 38 studija, a kašalj u njih 26. Ostale često zabilježene posljedice uključivale su opacifikacije poput zrnatog stakla (engl. ground glass opacities – skr. GGO), restriktivni obrazac poremećaja plućne funkcije na spirometriji i fibrozu pluća. Sveukupno, radiološke abnormalnosti prsnog koša bile su prisutne u oko 62,2% pacijenata. (2)

Studija koju su proveli Moreno Perez i suradnici uključila je 277 pacijenata i pratila ih je nakon prosječno 77 dana od akutne bolesti. Simptomi post-COVID-19 otkriveni su kod njih 141. Simptomi su većinom bili blagi, a najčešće su prijavljivani dispneja i umor. U 9,3% zabilježene su promjene na spirometriji, dok su u 18,9% bolesnika pronađene radiološke abnormalnosti. Dodatnom analizom ipak nije pronađeno kliničko obilježje koje bi bilo prediktor razvoja simptoma post-COVID-a. (29) Slične rezultate pokazali su i Mandal i suradnici koji su pratili 384 bolesnika nakon prosječno 54 dana od otpusta iz bolnice. Pedeset i tri posto pacijenata prijavilo je dispneju, 34% kašalj i 69% umor. (33) Analizom plućne funkcije oko tri mjeseca nakon akutne bolesti, Shah i suradnici su na uzorku od 60 pacijenata pokazali abnormalni DLCO u njih 52%, pri čemu je 45% također imalo i restriktivni obrazac na spirometriji. (34)

Početkom 2022. godine objavljena je studija Banića i suradnika provedena u Ambulanti za dugi COVID u sklopu Klinike za plućne bolesti Kliničkoga bolničkog centra Zagreb, gdje se pratio ukupno 261 bolesnik koji se prezentirao simptomima koji su se mogli pripisati „dugom COVID-u“ i perzistirali su između jedan i osam mjeseci nakon akutne bolesti. Procjena statusa bolesnika i njihova stratifikacija u skupine (od 0 do 4) prema težini simptoma vršila se pomoću Post-COVID Functionality Status scale (PCFS). U toj studiji najčešći prijavljeni simptomi „dugog COVID-a“ bili su umor (68,2%) i dispneja (58,6%), dok su u manjeg broja bolesnika zabilježeni psihički simptomi (12,6%), vrućica (9,2%) i osip (6,5%). Viši PCFS score imali su bolesnici koji su tijekom akutne bolesti bili ovisni o kisiku, boluju od arterijske hipertenzije ili imaju aktivnu malignu bolest. Ženski spol bio je također čimbenik rizika za viši PCFS score, a žene su ujedno prijavljivale i veći broj simptoma „dugog COVID-a“ u odnosu na muškarce. (35)

Zbog subjektivne prirode i samoprijavljivanja tegoba konstitucijski simptomi uvelike su varirali između pojedinih studija. Simptomi koji su perzistirali uključivali su umor, slabost mišića, bolove u zglobovima, bolove u mišićima, simptome flu-like, povišenu temperaturu, opći algički sindrom i gubitak na tjelesnoj težini. Carvalho-Schneider i suradnici izvijestili su o gubitku na tjelesnoj težini u 9% do 12% bolesnika između tridesetog i šezdesetog dana praćenja. (15) Bol u prsima i palpitacije bile su uobičajene kardiovaskularne manifestacije u preživjelih od COVID-19.

Američka studija Xie i suradnika nedavno objavljena u časopisu Nature pokazala je da čak i godinu dana nakon preboljenja COVID-19 postoji značajan rizik od kardiovaskularnih oboljenja koja uključuju cerebrovaskularni inzult, disritmije, ishemijsku bolest srca, mio/perikarditise i srčano zatajenje. Rizik je bio povećan neovisno o težini akutne infekcije COVID-19 te čak i u ljudi kod kojih nije postojalo prethodno srčano oboljenje ili povećan kardiovaskularni rizik. Učestalost gastrointestinalnih poremećaja bila je 6% i uključivala je bol u trbuhu, smanjeni apetit, proljev i povraćanje. (36)

Talijanska studija Milic i suradnika uključila je 235 bolesnika hospitaliziranih zbog COVID-19 i pratila ih pet mjeseci po otpustu iz bolnice. Čak 77,5% bolesnika navodilo je barem jedan simptom „dugog COVID-a“. Zanimljivo je da je ovo jedina studija koja je procjenjivala NAFLD u kontekstu „dugog COVID-a“. Po prijamu, u 37,5% bolesnika dijagnosticiran je NAFLD, dok je na kontroli prevalencija bila znatno viša, čak 55,3%. U 13,2% bolesnika postavljena je dijagnoza NAFLD-a bez drugih simptoma „dugog COVID-a“. Ovo istraživanje, iako provedeno na relativnom malom uzorku, otvara daljnja pitanja o utjecaju COVID-a na jetru i o metaboličkim posljedicama infekcije. (37)

Najčešće dermatološke post-COVID manifestacije bile su osip i opadanje kose. (4)

Dosadašnje studije prepoznale su nekoliko nedvojbenih čimbenika rizika za razvoj „dugog COVID-a“: prisutnost više od pet simptoma u prvom tjednu akutne infekcije, težina akutne bolesti (hospitalizacija ili prijem u JIL), dob (osobito iznad 50 godina) i komorbiditeti (astma ili druga respiratorna bolest, pretilost i povećan indeks tjelesne mase). Identificirani čimbenici rizika za težinu bolesti i smrtnost u akutnoj fazi, kao što su dijabetes, arterijska hipertenzija i imunosupresija, do sada nisu pokazali korelaciju s razvojem post-COVID sindroma. (38, 39)

Iako žene rjeđe obolijevaju od težeg oblika akutnog COVID-a, češće razvijaju „dugi COVID“ u odnosu na muškarce. To može biti posljedica hormonalnih razlika i posljedičnih različitosti u imunosnom odgovoru. (40)

Talijanska studija Boglione i suradnika pokazala je potencijalno protektivan učinak remdesivira u razvoju „dugog COVID-a“ gdje je njegova učestalost u slučaju primjene remdesivira smanjena čak za 35,9%. (41)

Cijepljenje se pokazalo učinkovitim protiv infekcije SARS-CoV-2, kao i u smanjenju smrtnosti i potrebe za hospitalizacijom. Međutim, malo se zna o utjecaju cjepiva protiv SARS-CoV-2 na simptome „dugog COVID-a“. Neke studije pokazale su potencijalno protektivan utjecaj cjepiva na razvoj simptoma „dugog COVID-a“ kao i na njihovo ublažavanje, dok neke nisu pokazale povezanost cjepiva i PACS-a.

Prospektivna studija iz Ujedinjenog Kraljevstva Antonelli i suradnika analizirala je 8.400 ljudi koji su primili jednu ili dvije doze cjepiva protiv COVID-19 prije akutne infekcije SARS-CoV-2. Sudionici koji su primili dvije doze cjepiva imali su upola manju vjerojatnost da će simptomi PACS-a trajati dulje od 28 dana u usporedbi s necijepljenim sudionicima. (42)

Prospektivna kohortna studija iz Nizozemske Wynmberg i suradnika analizirala je utjecaj cijepljenja na simptome PACS-a kod bolesnika koji su preboljeli od blažih do teških oblika bolesti. Od 349 bolesnika, njih 58,9% razvilo je PACS, a rezultati nisu pokazali da je cijepljenje imalo utjecaj na simptome. (43)

Kako je broj studija za sada ograničen, a rezultati su oprečni, potrebna su dodatna istraživanja na većim uzorcima ispitanika.

Rezultati najvećih studija prikazani su u Table 1.

Ne postoji specifična dijagnostika za postavljanje precizne dijagnoze „dugog COVID-a“ jer se dijagnoza temelji na skupini znakova i simptoma, pa su tako i dijagnostički postupci vođeni kliničkom slikom. Najveće iskustvo postoji u radiološkoj dijagnostici pluća koja će stoga biti detaljno prikazana.

Radiogrami torakalnih organa predstavljaju bazičnu radiološku dijagnostičku metodu u procjeni težine i distribucije bolesti kod bolesnika s PCR-om dokazanom pneumonijom COVID-19.

Snimke učinjene MSCT-om značajno su osjetljivije u dijagnostici rane faze pneumonije COVID-19, praćenja progresije bolesti i utvrđivanja alternativne dijagnoze. (44, 45)

MSCT-om se mogu identificirati četiri faze razvoja akutne pneumonije COVID-19: (41)

Dodatne, znatno rjeđe karakteristike mogu biti: subpleuralne, bilateralne ili u manjoj mjeri unilateralne opacifikacije u donjim režnjevima, širenje perifernih plućnih krvnih žila, pleuralni izljevi, plućni noduli i medijastinalna limfadenopatija (Figure 4).

Većina bolesnika se nakon preboljelog COVID-a u potpunosti oporavi, ali jedan dio ima perzistirajuće simptome. Te se dugotrajne posljedice javljaju u oko 10% bolesnika. Smjernice Britanskoga torakalnog društva (The British Thoracic Society – BTS) i Francuskoga respiratornog društva (The French Respiratory Society – APFL) preporučuju algoritme za evaluaciju u bolesnika kod kojih simptomi perzistiraju ≥ 12 tjedana od početka bolesti, što je definirano kao nulti dan od pojave simptoma ili hospitalizacije. (3)

Ovisno o rezultatima navedene evaluacije bolesnici se dalje obrađuju ili se obrada završava.

Udio potpunog nestanka plućnih opacifikacija na MSCT-u pri otpustu nakon hospitalizacije jest varijabilan i ovisi o inicijalnoj težini infekcije, o razvoju adultnoga respiratornog distres sindroma (engl. Adult Respiratory Syndrome – ARDS) i potrebi za mehaničkom ventilacijom tijekom boravka u jedinici intenzivnog liječenja (JIL). Kod nekih bolesnika razvija se cistična plućna bolest s pojavom pneumatocela (Figure 5), uglavnom kao posljedica barotraume tijekom mehaničke ventilacije. (41)

Plućne konsolidacije obično pokazuju brzu rezoluciju. Stoga na otpustu možemo očekivati bolesnike s potpuno urednim nalazom pluća. GGO opacifikacije mogu čak pokazivati daljnje povećanje volumena, ali s padom atenuacije, što se naziva znak „otopljenog šećera“ ili „zatamnjenja“ (engl. melting sugar ili tinted sign), a prvenstveno označava postupnu regresiju upalnih promjena udruženih s reekspanzijom alveola (Figure 6). Većina rezidualnih promjena nadalje regredira te se prema rezultatima većine do sada publiciranih radova očekuje oko 53 – 65% potpune regresije nakon četiri tjedna od otpusta. (36)

Najveća učestalost rezidualnih opacifikacija opisana je kod bolesnika koji su bili hospitalizirani u JIL-u. Najčešće se uočavaju ostatne GGO opacifikacije, dok su ostali znakovi linearne konsolidacije ili trakaste opacifikacije, koje se djelomično mogu pripisati razvoju organizirajuće pneumonije te također retikulacija i zadebljanje intersticija (Figure 7). (46)

U posljednje vrijeme u literaturi se koristi pojam post-COVID intersticijske plućne bolesti (engl. post-COVID interstitial lung disease – ILD) koji podrazumijeva sporu regresiju abnormalnosti na MSCT-u koje su klinički signifikantne. (47)

Han i suradnici opisali su „promjene nalik fibrozi“ (engl. „fibrotic-like“ changes) koje obuhvaćaju parenhimske trake, iregularne konture bronha, pleure ili medijastinuma, trakcijske bronhiektazije i/ili retikulaciju kod 35% bolesnika s teškim oblikom pneumonije COVID-19 šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice (Figure 8). (48) U studijama talijanskih istraživača Carusa i suradnika te kineskih istraživača Zhao i suradnika, uočeno je čak 72% i 75% rezidualnih „promjena sličnih fibrozi“, dok je u studiji iranskih istraživača Tabatabateia i suradnika navedeno 42%. Te su razlike u rezultatima ovisne o dobi bolesnika uključenih u istraživanje, o duljini hospitalizacije općenito, a osobito o duljini hospitalizacije u JIL-u. (49-51) Prediktori razvoja „promjena sličnih fibrozi“ šest mjeseci nakon otpusta jesu: ARDS, ekstenzivne abnormalnosti na inicijalnom MSCT-u, neinvazivna mehanička ventilacija, prolongirana hospitalizacija i dob starija od 50 godina. (52) Starija životna dob povećava potrebu za ventilacijskom potporom, što je češće povezano s agresivnim oštećenjem plućnog parenhima i većim postotkom bolesnika s kasnim posljedicama.

Općenito, pojam fibroze pluća odnosi se na ireverzibilne promjene. Stoga, pojam „promjene nalik fibrozi“ predstavlja važno upozorenje kliničarima da je dugoročno moguće očekivati razvoj fibroze u određenom postotku bolesnika.

Identifikacija podskupine pacijenata s perzistentnim nalazom GGO i/ili konsolidacijama dovela je do pretpostavke da će neki bolesnici imati perzistirajuću organizirajuću pneumoniju ili njezinu histološku varijantu, akutnu i fibrinoznu organizirajuću pneumoniju. (52)

Saznanja o longitudinalnim i dugotrajnim posljedicama pneumonije COVID-19 u razdoblju nakon godinu dana i dulje od početka bolesti limitirana su. (50) U istraživanju Chena i suradnika, koji su prospektivno pratili 41 ispitanika s učinjenim MSCT-om nakon dva tjedna, jednog mjeseca, tri, šest i dvanaest mjeseci od početka bolesti, 13% bolesnika imalo je rezidualne opacifikacije dvanaest mjeseci nakon pneumonije COVID-19. (53) Radilo se o bolesnicima starijim od 50 godina, a kao potencijalni molekularni mehanizmi nastanka navedeni su epigenetička disregulacija angiotenzin-konvertirajućeg enzima 2 i hiperaktivacija NOD-like receptroskog proteina 3 kao trigera u citokinskoj oluji kod starijih osoba. (54) Rezidualne abnormalnosti uočene su najčešće u arealima koji su pokazivali GGO na inicijalnom MSCT-u. Fibrozne lezije predominiraju u subpleuralnim lokacijama, a zahvaćaju manje od 25% plućnog parenhima. Interpretacija publiciranih istraživanja o kontrolnim MSCT nalazima dodatno je komplicirana različitim definicijama MSCT opacifikacija i nedostatkom histološke korelacije. GGO se najčešće tumači kao odgovor na inflamatorne procese, ali također može predstavljati znak nezrele fibroze i može nestati s vremenom. (49) Preporuka je da se termin „fibroza“ koristi samo za specifične znakove kao što su trakcijske bronhiektazije ili bronhiolektazije, „saćasta pluća“ ili distorzija arhitektonike pluća (Figure 9). (55)

Praćenjem MSCT promjena kod bolesnika sa infekcijom SARS tijekom petnaest godina utvrđeno je da su apsorpcija lezija i oporavak bili najbrži tijekom prvih dvanaest mjeseci nakon otpusta iz bolnice, a zatim je stanje ostalo stabilno tijekom sljedećih četrnaest godina. (56, 57)

S obzirom na izravnu invaziju endotela virusom SARS-CoV-2 kao i pridruženo hiperkoagulabilno stanje, poznat je povećan rizik razvoja duboke venske tromboze i plućne tromboze/embolije u bolesnika s pneumonijom COVID-19 (Figure 10). (58, 59)

Metaanaliza 3.342 bolesnika pokazala je da se DVT javljao u njih 15%, a PE u 17%, primarno u akutnoj fazi infekcije i najčešće u bolesnika u JIL-u. (60) Dvije trećine tromba u plućima nađeno je u segmentalnim i subsegmentalnim arterijama. Bolesnici u fazi oporavka također imaju povećan rizik od novonastalih plućnih tromboza/embolija.

U Table 2 naveden je rječnik najčešćih pojmova koji se koriste u radiološkom opisu MSCT studija (Table 1) kako bi se kliničarima olakšalo razumijevanje radiološkog nalaza i mišljenja. (46)

Vrlo je važna pravilna interpretacija uzoraka uočenih na MSCT-u, u korelaciji sa stadijem bolesti i kliničkim nalazom bolesnika. Postavlja se pitanje: što MSCT uzorci znače? Jesu li fibrozi slične promjene ireverzibilne u bolesnika s prethodnim ARDS-om? U želji za jasnim odvajanjem fibroznih i nefibroznih promjena, jedno od ograničenja ili „siva zona“ za radiologa je za sada još nepostojanje saznanja o tome može li nezrela fibroza (fibroblastične promjene koje nastaju zbog oštećenja alveola) s vremenom biti remodelirana. U interpretaciji MSCT nalaza postoje dva problema. (34) Prvi problem su trakasti uzorci. Oni se viđaju u kriptogenoj organizirajućoj pneumoniji i u organizirajućoj pneumoniji tijekom kontrolnih snimaka bolesnika s pneumonijom COVID-19. Još uvijek je nepoznato u kojem će vremenskom intervalu biti moguće zaključiti radi li se o ireverzibilnim promjenama. Drugi problem je histološko i kliničko značenje „ne-fibroznih“ MSCT promjena. GGO može biti i znak ireverzibilne fibroze u kroničnoj post-COVID intersticijskoj plućnoj bolesti. (33, 34) Postoji hipoteza da regresija GGO barem djelomično predstavlja odraz remodeliranja nezrele plućne fibroze. (34) Ovo se može objasniti dvostrukim patofiziološkim putem u teškom obliku pneumonije COVID-19. Jedan put uključuje alveolarno oštećenje kao toksični virusni efekt, dodatno potaknut plućnim lezijama zbog potpomognute ventilacije. Drugi put uključuje autoinflamatorne elemente koji pridonose vaskularnoj leziji i razvoju organizirajuće pneumonije. (46, 47, 53)

Dodatna je poteškoća za radiologa u velikoj većini nepostojanje MSCT-studija bolesnika iz razdoblja prije pneumonije COVID-19. Postoji mogućnost da je dio bolesnika, osobito starije životne dobi, već ranije imao određen postotak plućne fibroze i oštećenja parenhima, a da je infekcija virusom SARS-CoV-2 potencirala razvoj novih oštećenja. (44) Daljnja istraživanja moraju potvrditi patogenetski značaj i povezanost između individualnih MSCT uzoraka i njihova dugotrajnoga kliničkog značaja. To će ujedno i pokazati opravdanost termina „post-COVID intersticijska plućna bolest“.

Evolucija MSCT uzoraka još nije jasno objašnjena i zahtijeva prospektivne studije s velikim brojem ispitanika te duga razdoblja praćenja.

Usprkos brojnim studijama, komplikacije, liječenje i prognoza postakutnih posljedica COVID-19 predstavljaju još uvijek nedovoljno istraženo i dokazima nepotkrijepljeno područje.

Analiza podataka o pacijentima koji su bili hospitalizirani zbog COVID-19 pokazuje da protrahirani simptomi, radiološke abnormalnosti i organska oštećenja mogu perzistirati mjesecima nakon akutne bolesti. Ključna prepreka za razvoj učinkovitog liječenja „dugog COVID-a“ najvjerojatnije leži u nepoznavanju osnovnoga patofiziološkog mehanizma nastanka bolesti.

Za sada nije pronađen specifičan lijek za simptome dugotrajnog COVID-a, a zbog raznolikosti simptoma bolesnicima je potreban holistički pristup s ciljem smanjenja tegoba te poboljšanja kvalitete života. Pacijentima koji prebole COVID-19 potrebno je omogućiti dovoljno dug oporavak u kojem će postupno započinjati sa svojim redovitim aktivnostima. Postupak s pacijentom ovisi o dominantnim simptomima koji će usmjeravati daljnju obradu i specijalističko liječenje.

Iako ne postoje službene smjernice, neke studije su pokazale potencijalnu korist produljene terapije kortikosteroidima u slučaju perzistiranja simptoma i nakon akutne bolesti. Studija provedena u Indiji pratila je 49 bolesnika sa simptomima „dugog COVID-a“ i patološkim nalazom CT-a toraksa. Liječeni su glukokortikoidima uz postupno smanjivanje doze kroz 8 – 10 tjedana, a nakon tri mjeseca bili su naručeni na kliničku i radiološku kontrolu. Kod svih 49 bolesnika zabilježeno je kliničko poboljšanje, dok je kod čak 25% došlo do potpune normalizacije nalaza CT-a toraksa. (51) Studija iz Ujedinjenog Kraljevstva pratila je 30 bolesnika s post-COVID intersticijskom plućnom bolesti koji su liječeni glukokortikoidima kroz šest tjedana. U svih bolesnika zabilježeno je kliničko i radiološko poboljšanje, a nijedan bolesnik nije razvio nuspojave. (61)

U literaturi su opisani i slučajevi liječenja post-COVID plućne fibroze glukokortikoidima uz zadovoljavajući terapijski učinak. (62) Iz do sada prikupljenih podataka može se zaključiti da terapija glukokortikoidima predstavlja dobar terapijski izbor za određene skupine bolesnika s „dugim COVID-om“ (osobito plućnim sekvelama). Ipak, pri propisivanju terapije treba biti oprezan zbog imunosupresivnog djelovanja glukokortikoida i mogućih posljedica, kao npr. reaktivacije tuberkuloze. Za definitivnu potvrdu učinkovitosti liječenja potrebne su daljnje randomizirane studije kojima će se jasnije utvrditi kriteriji za liječenje, kao i doza i trajanje glukokortikoidne terapije.

Mnoge studije pokazale su da rano započinjanje antikoagulantne terapije u akutnoj bolesti smanjuje smrtnost i poboljšava ishod. Iako je u bolesnika hospitaliziranih zbog COVID-19 indicirana primjena antikoagulantne terapije, ne postoje jasne smjernice treba li terapiju nastaviti i nakon otpusta te u kojih bolesnika i koliko dugo ju treba provoditi. Smjernice izdane od American Society of Haematology (AHS) ne preporučuju rutinsku primjenu antikoagulantne terapije nakon otpusta iz bolnice. (63) Usprkos potencijalnom sinergističkom djelovanju u stanju hiperkoagulabilnosti poput COVID-19, ograničen je broj podataka o kombiniranju antikoagulantne i antiagregacijske terapije u COVID-19 pa tako ni primjena acetilsalicilne kiseline nije do kraja istražena i ne preporučuje se u postojećim smjernicama. (63)

Kako je jedna od teorija patofiziologije „dugog COVID-a“ stvaranje ugrušaka u malim krvnim žilama, određene klinike po svijetu (SAD) kao terapijsku opciju nude aferezu uz antikoagulantnu terapiju. Sam postupak je skup, invazivan i za sada ne postoji dovoljno dokaza o učinkovitosti postupka. (64)

S obzirom na to da još ne postoje precizne smjernice i terapijske opcije, potrebno je za svakog bolesnika napraviti individualizirani plan rehabilitacije prema pojedinim simptomima i nalazima. Važno je savjetovati bolesnika o postupnom povećanju fizičke aktivnosti, ali i o svim komponentama životnog stila kao što su prehrana, san te metode redukcije stresa. Trenutačno ne postoje smjernice za liječenje postupalne plućne fibroze nakon COVID-19. (15, 65) U tijeku su ispitivanja brojnih starih i novih antifibrotika i njihova terapijskog potencijala u liječenju teškog COVID-19 i sprečavanju progresije u plućnu fibrozu. (66) Kako tegobe mogu biti dugotrajne i utječu na svaki aspekt života, pacijentima je potrebna potpora obitelji i radne okoline, a sve češće pacijenti formiraju i grupe potpore. Važan je nadzor liječnika obiteljske medicine u praćenju stanja i napretka pacijenta, a ovisno o simptomima i usmjeravanje na daljnju specijalističku obradu i post-COVID ambulante.

Uz fizičke i kognitivne simptome, „dugi COVID“ sindrom dovodi do smanjenja funkcionalne sposobnosti i kvalitete života te povećava stopu bolovanja. Studija iz Ujedinjenog Kraljevstva Sivan i suradnika procjenjivala je simptome, opće stanje i funkcionalnu sposobnost kod 370 bolesnika koji su imali simptome dulje od tri mjeseca nakon akutne bolesti te ih je ovisno o razini funkcionalne nesposobnosti podijelila u tri stupnja (blagi, srednji i teški). Studija je između ostaloga pokazala da je čak 40% bolesnika smanjilo broj radnih sati, uzelo bolovanje ili dalo otkaz. (66) S obzirom na potencijalnu težinu socioekonomskih posljedica koje prate „dugi COVID“ bitno je što prije razviti strategiju prepoznavanja rizičnih skupina te prema njima ciljano usmjeriti dodatne intervencije i skrb.

Zanimljivo je da udruge pacijenata igraju veliku ulogu u razumijevanju kasnih posljedica COVID-a tako što prepoznaju i ističu trajne simptome te time usmjeravaju klinička istraživanja.

Postakutne posljedice COVID-19 su česte, njihova klinička slika i patofiziološki mehanizmi su različiti pa dijagnoza, liječenje i prevencija zahtijevaju multidisciplinarni pristup bolesti.

Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se pobliže utvrdili čimbenici rizika, nedvojbeni patofiziološki mehanizmi te tako postavili pouzdaniji algoritmi dijagnostičke obrade, liječenja i praćenja bolesnika s tim sindromom.