Najteži posttransplantacijski tijek bolesti imao je pacijent s teškom RKM (vjerojatno postmiokarditičnom), s graničnim vrijednostima PVR-a i TPG-a, odnosno s upitnim kriterijima koji razlikuju pasivnu od reaktivne PAH. Ovdje želimo prikazati ukupni odnos prema pacijentima s RKM-om s obzirom na raspravu o pasivnoj i reaktivnoj venookluzivnoj PAH, uključujući i dvojbe koje se još uvijek ovdje nalaze, neovisno o jasnim kriterijima o PAH kod bolesti lijevog srca, prema 6 WSPH. (1, 5) Osnovna dvojba koja nam se nametnula odnosi se na kriterije za kardiokirurško zatvaranje PSG-a s velikim L-D pretokom (npr. VSD subaortalni-membranozni). Ovdje se dopušta zatvaranje VSD-a sve dok PVR ne uđe u takozvanu „sivu zonu“ koja iznosi 6-8 iWJ jer se smatra da je stupanj pretvaranja PAs u prekapilarnoj PAH još reverzibilan (ispod stupnja 3 po H-E kriterijima) kao reakcija na Euler-Ljujestrandov fenomen (prekapilarno pretvaranje). Vjerovali smo da stupanj pretvaranja PAs nije jače uznapredovao nego kod venookluzivne plućne hipertenzije uslijed Kitajewljevog fenomena (postkapilarno pretvaranje), a koji je dominantan kod bolesnika s RKM-om. (11, 12)

Kod dječaka u dobi od jedanaest godina počinje dijagnostička obrada zbog povećane jetre unazad godinu dana. Klinički znaci bolesti očitovali su se ubrzanim zamaranjem, ograničenom sposobnosti opterećenja, povremenom zaduhom (NYHA II-III) i pojačanom sklonošću respiracijskim infekcijama. Ultrazvučnim pregledom srca posumnja se na RKM visokog stupnja; značajno proširena oba atrija, osobito desni, u odnosu na smanjen kavitet obaju ventrikula zadebljanih stijenki. Postoji i polivalvularna insuficijencija; mitralna valvula blažeg stupnja, pulmonalna valvula s brzinom regurgitacijskog vala većom od 2,5 m/sec i insuficijencijom trikuspidalne valvule srednje teškog stupnja, s brzinom regurgitacijskog vala 3,5 m/s (Figure 1 A, B), te dilatacija donje šuplje vene (VCI) i hepatalnih vena. Tipični doplerski obrazac mitralne valvule također potvrđuje sumnju na RKM (Figure 1 C).

EKG: pretežno sinusni ritam, s frekvencijom 57 – 127/min, s rijetkim SVES-om uz repolarizacijske smetnje lijeve klijetke (denivelacija ST-spojnice, negativni T-valovi i visoki P-valovi).

Kateterizacijom su utvrđeni sljedeći hemodinamski parametri: PAP 77/56 (m 45) mmHg, DV 91/7 – nd 26 mmHg, LV 109/2 – nd 24 mmHg, TPG = 21 mmHg (>15 mmHg), Qp 5,5 l/min, Qs 5,5 l/min, Rs 14,7 iWJ/m², Rp 5,8 iWJ/m²; (Rs:Rp= 2,53/ n.v. = ≈5/). Pritom je transpulmonalni gradijent izračunat između srednjeg tlaka plućne arterije (mPA) i end-dijastoličkoga tlaka LV (LVEDP). Srednja saturacija krvi kisikom na desnoj strani srca (DV, DA, PA VCS,VCI) bila je 75%, a saturacija krvi kisikom u lijevom srcu (LV i aorta) iznosila je 90%. Angiografski nalaz u cijelosti potvrđuje dijagnozu RKM-a (Figure 2 A, B).

MR srca: Prikazuje se mali lijevi ventrikul hipertrofične srednje trećine inferione stijenke debljine 1,3 cm. Septum je promjera 0,9 cm s izravnanjem u dijastoli, što govori u prilog restrikciji. Desni ventrikul je također manji, hipokontraktibilne slobodne stijenke u gornjoj trećini apeksa. Lijevi atrij je umjereno dilatiran, desni je značajno dilatiran, poprečnog promjera 7 cm. Također su dilatirane gornja i donja šuplja vena te hepatalne vene. Funkcija lijevog ventrikula MR-om: EDV 59ml, ESV 20ml, SV 39mL, EF 66%. Funkcija desnog ventrikula: EDV 75ml, ESV28ml, SV 47ml, EF 63%. Nalaz pokazuje urednu EF, pa se plućna hipertenzija definira kao PAH/LHDpEF. Iz nalaza je vidljiva očuvana sistolička funkcija obaju ventrikula, ali povećanje desne strane srca (osobito proširenje atrija) upućuje na veće predopterećenje od zaopterećenja. Shodno tomu, poremećana je ravnoteža sistoličko-dijastoličkog ekvilibrija, odnosno Frank-Starlingova zakona prema izmjerenim funkcijama DV-a u odnosu na iste u LV-u (Figure 3).

Nalaz biopsije lijeve klijetke (PHD nalaz): U miokardu lijeve klijetke nalazi se 20 – 40% vezivnoga tkiva koje na brojnim mjestima presijeca muskulaturu i stvara otočiće mišićnoga tkiva. U vezivu se na više mjesta nalaze kapilare, manje krvne žile, kao i pojedinačni limfociti. Bojenje kongo crvenilom je negativno – nema elemenata za amiloidozu. Diferencijalno-dijagnostički nalaz odgovara stanju nakon miokarditisa (Figure 4). Svi su nalazi upućivali na plućnu hipertenziju, a prema kriterijima 6WSPS (1, 5) postoji temeljita sumnja na razvoj reaktivne PAH (16) uslijed prolongirane venookluzivne PAH. Prema izračunu po Ficku dobili smo vrijednost PVR 5,8 iWJ, što spada u rekativnu PH (PVR≥3iWj) (Table 1). Nametnula se dvojba za i protiv TS koja je bila jedina nada za dijete. Neovisno o spomenutim kriterijima 6WSPH, u razmišljanje smo uključili jasnu spoznaju da se djeca koja pate od PSG-a s L-D pretokom, a koji izaziva prekapilarnu plućnu hipertenziju sa smjerom prema Eisenmenegrovom sindromu (ES), upućuju ipak na operaciju zatvaranja defekta (npr. VSD, PDA, CCAVC) ako PVR nije još u razini takozvane „sive zone“ koja se nalazi od 6-8 iWJ. (7, 8, 23) Smatra se da ispod te zone još ne postoji ireverzibilno pretvaranje malih krvnih žila pluća iznad stupnja III (H-E), pa još nema samonapredovanja (engl. self-perpetuation). (23) S takvim smo obrazloženjem tražili srce putem Eurotransplanta, s napomenom da smo spremni sve očekivane postoperacijske komplikacije i krize prebroditi, uključujući i aparaturnu potporu. Pri tome smo imali na umu činjenicu da su u literaturi objavljeni brojni slučajevi venookluzivne PAH uslijed bolesti lijevog srca (npr. TAPVR) koji su se potpuno oporavili u vrlo kratkom postoperacijskom razdoblju. (28, 29) U jednom je istraživanju nađeno da je kod mitralne insuficijencije sistolički tlak u plućnoj arteriji bio >70 mmHg, a da je mali broj bolesnika (17%) imao po definiciji Cpc-PH. (30) Ovi navodi pokazuju da je Ipc-PH češća od CpcPH, odnosno da je pasivni prijenos prisutan, a da se reaktivna prekapilarna plućna hipertenzija kasnije prikazuje u relativno malog broja bolesnika. (31) To je i u skladu s očekivanjem da i dugotrajni pasivni venookluzivni prijenos nakon otklanjanja uzroka može relativno brzo normalizirati tlak u plućima. To se prije svega odnosi na kasnu korekciju TAPVR-a i prema vlastitim iskustvima. (29) Nema sumnje da se takav ishod očekuje i kod dugotrajne RKM koju je imao naš pacijent. K tome, također prema vlastitom iskustvu, promjene u PAs nisu uvijek iste u cijelih pluća. (32) Smatrali smo također da je razvoj prekapilarne PAH kod L-D pretoka zasnovan na Euler-Ljiljestrandovom fenomenu sigurno „pogubniji“ za razvoj ES-a nego venookluzivna PAH zasnovana na Kitajewljevom fenomenu. Osnovno nam je pitanje bilo kako samo kriterij PVR ≥3iWJ može biti dostatan za sumnju na irevezibilne promjene u prekapilarnom sustavu, a ista je vrijednost daleko od „sive zone“ koja se očituje kao vrijednost 6-8 iWJ kod PSG s L-D pretokom. (7, 8, 22, 23) Poznato je također da kod venookluzivne PAH tlak u plućima dugo vremena raste zbog perikapilarnog edema (33), a ne zbog intrakapilarnog pretvaranja. Dvojbu za/protiv potkrijepili smo i slijedećim razmišljanjem: prema definiciji 6WSPH kriteriji za TS nisu zadovoljeni zbog previsokog ishoda računa PVR (5,8 = ≥3 iWJ). No, uzmemo li iskustvo u djece s dugotrajnim L-D pretokom s posljedičnim povišenjem tlaka u plućima, prema operacijskom protokolu, siva zona za operaciju je vrijednost PVR 6-8 iWJ, što je 0,5 – 0,66:1 (uz uvjet da Eisemengerov sindrom definiramo kao kvocijent PVR: SVR = 1:1 ili > 1). (7, 13, 15) Po toj logici odnos PVR: SVR kod našeg pacijenta s RKM je 0,39:1. Prema opisanim vrijednostima PVR kod djeteta s RKM-om bio je daleko ispod vrijednosti koje se spominju kao stanje s uznapredovalom proliferacijom kod PSG-a s L-D pretokom sa stupnjem pretvaranja > od III (HE). Na osnovi ovog razmišljanja odlučili smo se za TS.

Transplantacija srca učinjena je 3. kolovoza 2014. biatrijskom tehnikom po Shumwayu (34); nativno srce se ekscidira počevši od aorte, a sačuva se stražnja stijenka desne i lijeve pretklijetke uz jasnu vizualizaciju pulmonalnih vena. Potom se prereže plućna arterija i srce se izvadi iz prsišta. Slijedi anastomoza lijevog i desnog atrija nativnog i donorskog srca, a potom slijedi anastomoza aorte i plućne arterije. Postiže se spontana uspostava sinusnog ritma, uz ishemiju srca 118 minuta. Svjesni graničnih vrijednosti prema preporučenim kriterijima, najprije je uvedena snažna inotropna potpora milrinonom i izoprotenerolom (simpatomimetik).

Prve komplikacije počele su odmah po premještaju u JIL. Ultrazvukom se dijagnosticira PAH na osnovi regurgitacijske brzine nad pulmonalnim ušćem i masivne insuficijencije nad trikuspidalnim ušćem s brzinom 4,5m/sec, uz patološku dilataciju donje šuplje vene i hepatalnih vena. Nalaz je upozoravao na teški disbalans u ravnoteži Frank-Starlingova zakona (F-Sz) (visoko predopterećenje i visoko zaopterećenje uzrokovano visokom dozom inotropnih lijekova (izoprotenerol – dobutrex), osobito u kombinaciji s milrinonom. Konsekutivno je značajno smanjen srčani izbačaj pa se srčana insuficijencija brzo razvija. Hitnim ukidanjem periferne vazokonstrikcije (zbog izdašne inotropne potpore dobutaminom) uključuju se vazodilatacijska terapija Na-nitroprusidom i hidralazinom intravenski. Uključivanjem vazodilatacijskih lijekova registrira se postupan pad tlaka u plućima, a naknadnim uključivanjem aparaturne potpore (VA-ECMO) dolazi postupno do daljnjeg pada tlaka u plućima i uravnoteženja FSz-a.

Uz medikamentoznu potporu s perifernim vazodilatatorima i iNO-om postavlja se centralni VA-ECMO sustav potporom od 2900 RPM (engl. revolutions per minute) s minutnim volumenom 3,5 lit/min. Po poboljšanju stanja odvaja se od VA-ECMO sustava i postavlja se uređaj za potporu desne klijetke uz oksigenator (PLS Quadrox Maquet) 18 dana nakon TS-a. Tri tjedna po transplantaciji ukida se potpora ovim uređajem i uvodi se V-V ECMO u trajanju od tjedan dana. Ovaj otežani tretman uz mehaničke aparaturne potpore traje ukupno mjesec dana nakon inicijalne transplantacije srca, uz značajnu medikamentoznu modifikaciju. Zbog renalne insuficijencije i hiperkalemije uvodi se hemodijaliza. Postupno se uvodi peroralna ACEi (inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima) poput kaptoprila ili enalaprila. Na taj se način smanjuju i učinci renin-angiotenzin – aldosteron sustava (RAAS). Ovi vazodilatacijski lijekovi pojačavaju povoljne učinke natriuretskog peptida (NP) na izlučivanje tekućine i natrija. Zbog sinusne bradikardije ugrađuje se elektrostimulator, što još više popravlja opće stanje djeteta, a nakon nekoliko postupaka hemodijalize normalizira se funkcija bubrega i jetre. Dalje se nastavlja terapija steroidima (prednisolon) i imunosupresivima (tacrolimus) radi zaustavljanja odbacivanja. Mjesec dana po transplantaciji učini se rana biopsija miokarda i nalazi se stupanj IR(IA), a tri mjeseca po transplantaciji stupanj 1R. Svi drugi nalazi biopsije miokarda u razmacima od tri mjeseca, šest mjeseci i pet puta u razmacima od godinu dana normalni su i nema histoloških nalaza za odbacivanje presađenog srca. Pacijent se nalazi u Kaplan-Meierovoj krivulji djece transplantirane u KBC-u Zagreb tijekom sedam godina. (27)

Dijete se postupno oporavlja uz normalan mentalni status, a tlak u plućima se smanjuje postupno do normalnih vrijednosti već dva mjeseca po transplantaciji srca prema nalazu ultrazvukom; minimalna trikuspidalna insuficijencija, fiziološka insuficijencija pulmonalne valvule i jednodimnezijski prikaz gibanja pulmonalne valvule govore protiv plućne hipertenzije, kavitet desne klijetke značajno je smanjen u odnosu na lijevu klijetku. Zbog steroida razvija se Cushingov sindrom s posljedičnom iatrogenom arterijskom hipertenzijom. Dalje slijedi održavanje stanja prema protokolu. Mladić sada ima 23 godine, završio je studij i radi, a u osnovi se ne razlikuje od svojih vršnjaka.

PAH uzrovana L-D pretokom u odnosu na PAH uzrokovanu bolestima lijevog srca. Nije tajna da je većina pedijatrijskih kardiologa usmjerena na rješavanje PAH-a uzrokovanog promjenama u PAs uslijed prekapilarne hipertenzije u stanjima koja su posljedica teških PSG-a s povećanim protokom kroz pluća uslijed L-D pretoka. Ipak, sve više prevladava stav da su bolesti lijevog srca najčešći uzrok PAH-a, neovisno o tome imaju li smanjenu, srednje dobru ili normalnu EF. (5, 35) Etiološki PAH/LHD pripada primarnim kardiomiopatijama, postmiokarditičnoj evoluciji i valvularnim bolestima (najčešće aortalna stenoza i mitralna insuficijencija). Pravodobno prepoznavanje PAH/LHD-a važno je zbog činjenice da su te bolesti vezane uz povećani morbiditet i mortalitet, premda terapijska strategija još nije etablirana na globalnoj razini. Iako se u literaturi redovito opisuju stanja PAH/LHD u odraslih, sve LHD nalaze se i u djece. (6, 36, 37) Ovdje će se raspravljati o prevalenciji, patogenezi, evaluaciji (dijagnostici), prognozi i liječenju PAH-LHD-a. U domaćoj literaturi objavili smo populacijske i kliničke epidemiološke studije o kardiomiopatijama u djece u velikim vremenskim razdobljima i u svima se nalazi RKM. (38)

Definicija i klasifikacija: Najnovija definicija PAH/LHD postavlja se na osnovi 6WSPHa o PAH-u. (1) Ova definicija navodi da je PAH prisutna ako je srednji tlak u plućnoj arteriji (mPAP) u mirovanju viši od 20 mmHg (PAH = mPAP>20 mmHg). Definicija je različita od prethodnih svjetskih simpozija o PAH-u (36), prema kojima je PAH stanje mPAP >25 mmHg, a mPAP 21–24 mmHg smatra se graničnom (engl. borderline) ili subkliničkom PAH. Iako postoje bitne razlike u patofiziologiji PAH-a prema pet etioloških skupina, danas kod svih vrijedi definicija PAH = mPAP >20 mmHg. Ovdje se raspravlja o PH-LHD-u koja pripada drugoj skupini (1, 5, 23), a definira se na osnovi dviju podskupina: izolirana postkapilarna PH (Ipc-PH) označava pasivni prijenos povišenih tlakova zbog bolesti lijevoga srca na pulmonalnu cirkulaciju (u prijašnjoj klasifikaciji to se nazivalo pasivnim oblikom postkapilarne plućne hipertenzije) i kombinirana postkapilarna i prekapilarna PH (Cpc-PH) pri kojoj uz pasivan prijenos povišenih tlakova zbog LHD-a postoji i dodatno povišenje tlaka (mPAP >20 mmHg) uzrokovano reakcijom pulmonalne prekapilarne vaskulature. To je progresija IpcPH/LHD u CpcPH/LHD.

Male krvne žile pluća nazivaju se arteriole prema tradicionalnom nazivlju ili PAs (engl. pulmonary arteries small), a neki ih nazivaju i distalne plućne arterije (engl. distal pulmonary arteries) prema terminima iz najsuvremenije literature. (39) I u prijašnjoj terminologiji (Dana Point) (36) ovakva se PH nazivala i reaktivnim oblikom postkapilarne PAH. Ova su razjašnjenja bila nužna da bi se izjednačila terminologija iz globalnih dogovora. Na osnovi ehokardiografskih serija smatra se da čak 70% PAH-a pripada PAH-LHD-u. (40) Neka su istraživanja pokazala da postoji 47% PAH uz smanjenu EF i akutnu srčanu insuficijenciju i 69% srčane insuficijencije s urednom ejekcijskom frakcijom. Sva ova istraživanja pokazuju mPAP>20 mmHg, PVR ≥3 iWj i transpulmonalni gradijent (TPG >12 mmHg). Kriteriji su u skladu sa smjernicama 6.WSPH. (1, 2, 9–12) Prema dosadašnjim rezultatima istraživanja Cpc-PH-a, samo mali broj bolesnika s valvularnim bolestima lijevog srca (mitralna i/ili aortalna stenoza) imaju kriterije za reaktivnu PAH-LHD te usprkos visokom postotku mPAP >25 mmHg imaju u malom postotku TPG >15 mmHg. U jednom je istraživanju nađeno da je kod mitralne insuficijencije sistolički tlak u plućnoj arteriji bio >70 mmHg, a da je mali broj bolesnika (17%) imao po definiciji Cpc-PH. Ovi navodi pokazuju da je Ipc-PH češća od CpcPH, odnosno da je pasivni prijenos prisutan, a da se reaktivna prekapilarna plućna hipertenzija kasnije prikazuje u relativno malog broja bolesnika. To je i u skladu s očekivanjem da i dugotrajni pasivni venookluzivni prijenos nakon otklanjanja uzroka može relativno brzo normalizirati tlak u plućima. To se prije svega odnosi na kasnu korekciju TAPVR-a (28, 31, 41, 42) i kriterije za transplantaciju srca kod RKM-a (43-45).

Kod našeg bolesnika jamačno se razvila plućna hipertenzija venookluzivnog tipa koja po najsuvremenijim kriterijima spada u reaktivni oblik, što potvrđuju i pojedinosti iz računa po Ficku, uključujući i indeksirani izračun PVR-a prema BSA (iWJ), što je jednostavan i „argumentirani“ pokazatelj da postoje kontraindikacije za TS (tablica 1). No, ako se vratimo na temeljna razmatranja o pretvaranju (engl. remodeling) malih plućnih krvnih žila koja su tijekom minulog razdoblja uvijek bila vezana uz razvoj ES-a kod PSG-a s velikim L-D pretokom, nezaobilazno se dolazi do dopuštene granice (6iWJ), a ponekad i uključivanja pacijenata u sivoj zoni (6-8 iWJ), ovisno o COR/LOE raspravi.

Patogeneza. Diferencijalna dijagnoza izolirane i reaktivne postkapilarne PH zasniva se na anamnezi i tijeku bolesti. Pacijenti s Cpc-PH oblikom mogu progredirati u kliničkome spektru od izolirane insuficijencije LV-a s normalnom funkcijom DV-a, pa sve do sindroma insuficijencije DV-a s jugularnom venskom distenzijom, ascitesom, perifernim edemima i ehokardiografskim nalazom koji uključuje desnoventrikularnu disfunkciju, interventrikularno septumsko „lepršanje“ (engl. flatering) uz trikuspidalnu regurgitaciju visokog stupnja. (19, 21-23) Javlja se zaduha pri minimalnim naporima, anoreksija i brz gubitak tjelesne težine (kaheksija). Pacijenti k tomu osjećaju i substernalnu bol i pritisak kao rezultat desnoventrikularne subendokardijalne ishemije. Fizikalnim se pregledom nalazi naglašen II. ton, uz donji lijevi rub sternuma sistolički šum trikuspidalne insuficijencije, a potom hepatomegalija, ascites i edemi. Prema prethodno opisanim kliničkim simptomima, naš je pacijent počeo razvijati znakove desnostrane srčane insuficijencije. Inicijalna dijagnoza zahtijeva dobar ultrazvuk srca na osnovi kojega se određuje eventualna potreba za kateterizacijom srca. (23) Nju treba učiniti prema prethodno opisanom razvoju bolesti. To uključuje hemodinamiku desnog atrija, desnog ventrikula, plućne arterije i PCWP-a te CO, kao i mjerenje saturacije miješane venske krvi. Nužno je mjerenje PCWP-a (23) kao i mjerenje end-dijastoličkoga tlaka LV-a. Slijedeći ove parametre, mjeri se transpulmonalni gradijent (TPG) i izračunava iPVR, a spomenuti se parametri izjednačuju sa sumnjom, odnosno kriterijima za razvoj PH-a za kriterije PAH-LHD-a, a dobivene je parametre neophodno logično interpretirati. (23)

Prema gornjem prikazu te na osnovi učinjene kateterizacije srca i računa po Ficku, zaključili smo da je u našeg pacijenta u tijeku CcpPAH (mPAP >20 mmHg, a PCWP ≥15 mmHg, iPVR ≥3WU). Za daljnji postupak slijedila je rasprava u kojoj smo morali iznositi teoretske pretpostavke koje dopuštaju vjerojatnost dobrog ishoda TS-a u ovog dječaka. Nadamo se da će bliža budućnost razriješiti ove dvojbe, premda će uvijek ostati mjesta za granične vrijednosti, odnosno razmišljanja. Za dublje i točnije rješavanje dvojbi preporučuju se u literaturi provokativni testovi ergometrijom i kontrastnom ehokardiografijom. (46-49)

Diferencijalna dijagnoza PAH/LHDpEF može biti posljedica uznapredovale dobi, arterijske hipertenzije, adipoznosti, šećerne bolesti, koronaropatije i sleep disorders breathing. (28) Iako ehokardiografski nalaz može pokazivati dilataciju lijeve pretklijetke, hipertrofiju LV-a i uznapredovalu dijastoličku disfunkciju, ali bez desnoventrikulske hipertrofije i dilatacije i u odsustvu interventrikularnoga septumskog treperenja (engl. flattering), ne može biti riječ o Cpc-PH-LHD-u, već je riječ o HfpEF-u. Dakle, čini se da je vrijednost PAWP-a zlatni standard za jasnu diferencijaciju dvaju stanja PH. Pri tome mogu od pomoći biti i spomenuti provokativni testovi. (11, 23-25) Kako je kod našeg pacijenta jasna RKM, to se spomenuti kriteriji gube i postaju nedostatni za odlučivanje u postupku. Stoga smo bili prisiljeni proširiti način razmišljanja kako slijedi; prema definiciji 6WSPH kriteriji za TS nisu zadovoljeni zbog previsokog ishoda izračuna PVR-a (5,8 iWJ). Odnos sistemske i pulmonalne vaskularne rezistencije je 0.39:1. Uzmemo li u obzir odnos prema operacijskom protokolu kod PSG-a s L-D pretokom i porastom PVR-a, siva zona za operaciju je vrijednost 6-8 WJ, što je 0,5 – 0,66:1 (uz uvjet da ES definiramo kao kvocijent PVR: SVR = 1:1 ili > od 1). Moguće je da tvrdnja iz opisanih kriterija prema kojima PVR >od 3 iWj znači postojanje reaktivne PAH, nije vjerojatno da na osnovu tih kriterija treba odustati od TS-a. Prema opisanim vrijednostima PVR kod djeteta s RKM-om bio je daleko ispod vrijednosti koje se spominju kao stanje s uznapredovalom proliferacijom PAs-a kod PSG-a s L-D pretokom sa stupnjem pretvaranja >3 (HE). Prema većini autora stupanj 3 je većim dijelom reverzibilno stanje, osobito ako se uzme u obzir i spoznaja da različiti dijelovi pluća imaju različiti intenzitet stupanj pretvaranja malih krvnih žila. (32) Na osnovi ovog razmišljanja i na osnovi izvješća iz literature o odnosu IpcPH i CcpPH prema kojem je više od 70% bolesnika s bolešću lijeve klijetke imalo izoliran, a ne reaktivnan oblik PAH-a, neovisno o njegovoj definiciji prema 6WSPH, odlučili smo se za TS.

Utjecaj medikamentoznog liječenja na smanjenje PVR-a uslijed PAH/LHDpEF ovisi o etiopatogenezi patoloških zbivanja, a kod našeg pacijenta oslanjamo se na spoznaje iz literature (16), posebno za skupinu bolesnika s LvpEF-om. Preoperacijska dekongestija diureticima i druga farmakoterapija smanjuje zastoj tekućine u plućima (plućni edem), pa pasivnim smanjenjem tlaka u prekapilarnim plućnim venama odlažu razvoj reaktivne prekapilarne hipertenzije i u cijelosti poboljšava pulmonalnu vaskularnu funkciju. (26, 29, 30) U pacijenata s kombiniranom postkapilarnom i prekapilarnom PAH, uspješno rasterećenje lijevoga srca smanjuje pulsatilni otpor u zaopterećenju desne klijetke, tako da započeti pulmonalni arteriolarni remodeling s vremenom može skrenuti u reverziju. Prema jednom istraživanju, u 559 bolesnika s reumatskom stenozom mitralne valvule nakon valvulotomije normaliziran je mPAP za šest mjeseci, a postupno poboljšanje mPAP-a uslijedilo je i u pacijenata s LVrEF-om, pa i u pacijenata s visokom PVR. (26, 29, 30)

Sistemski se vazodilatatori danas smatraju izazovnom terapijom za odabrane bolesnike koji imaju indikacije za transplantaciju srca, ne bi li se postigla reverzija PH-a. Rezultati ovog nastojanja zasada su proturječni. (31) Vazodilatatore ne treba davati pacijentima s niskim sistoličkim arterijskim tlakom (SBP <100 mmHg) ili s teškom aortalnom stenozom, mitralnom stenozom ili dinamičkom opstrukcijom izlaznoga trakta lijeve klijetke zbog opasnosti od hipotenzije, odnosno redukcije zaopterećenja. U idealnim uvjetima, testiranje vazodilatacijskim lijekovima preporučuje se u sljedećem: za pacijente s reaktivnom PAH (PVR ≥3 iWU) ili traspulmonalnim gradijentom (TPG) >15 mmHg, pulmonalnim kapilarnim tlakom (PCWP) >15 mmHg i SBP >100 mmHg daje se intravenski Na-nitroprusid 0,25 mcg/kg/min i ponavlja se procjena PAP-a, CO-a i PCWP-a. Postupna normalizacija morfologije PAs s padom PVR-a i PCWP-a, ali bez posljedičnog pada SBP-a (ne manje od 90 mmHg) ostvaruje se u skupini bolesnika s reverzibilnom prekapilarnom PALa. Čini se da je mehanizam razvoja prekapilarne PH, odnosno remodeling ovisan o stupnju fibroze, a spomenuti lijekovi relaksiraju glatke stanice prekapilarnih malih krvnih žila i usporuju (ili prekidaju) proces fibrozacije. Time se može razjasniti i reakcija nakon intervencije na zalistcima, pri čemu se u pacijenata s LVrEF-om ili LVpEF-om postiže redukcija zaopterećenja. U pacijenata s perzistirajućim PAH-om, ako se daje samo nitroprusid, mPAP ostaje aproksimativno >30 mmHg, s očekivanom redukcijom PCWP-a <15 mmHg, a dodaje li se iNO u dozi 20 – 40 ppm uz kontinuirani nitroprusid tijekom 10 minuta, popravljaju se hemodinamski parametri. Tomu valja dodati i testove s antagonistima blokade kalcijevih kanala kod Cpc-PH – reaktori su također potencijalni kandidati za reverziju prekapilarne hipertenzije zbog remodelinga. (23) Sve spomenute spoznaje mogu u budućnosti služiti za pripremu bolesnika za TS u vremenu dok se očekuje novo srce. Iskustva s našim bolesnikom svakako mogu poboljšati pripremu za transplantaciju srca u drugih sličnih bolesnika. U liječenju plućne hipertenzije treba se svakako prije transplantacije koristiti lijekovima koji se danas opisuju kao lijekovi za ciljanu terapiju plućne hipertenzije u djece: 1. inhibitori fosfodiesteraze-5 (PDE-5), npr. sildenafil, 2. intravenska primjena prostaciklina (epoprostenol) (32), antagonisti endotelinskih receptora (bosentan, macitentan) (33) te solubilni stimulatori guanilat ciklaze (riociguat i verciguat) (37). To su nove generacije lijekova koje mogu produljiti život i kvalitetu života djece s PAH-om, ali i pripremiti skupinu bolesnika za sigurniju TS. Naš je bolesnik prije TS-a liječen samo peroralnom terapijom inhibitorima fosfodiesteraze-5 (sidenafil) te diureticima (furosemid i spironolakton), a u pripremi su bili periferni vazodilatatori (natrijev nitroprusid i hidralazin) za intravensku primjenu u slučaju očekivane krize plućne hipertenzije. Prije odluke o transplantaciji treba davati vazodilatatore iz skupine antagonista endotelinskih receptora (ambrisentan-letaris, macitentan-opsumit), čime se postiže smanjenje PCWP-a, mPAP-a i PVR-a, a bez sistemske hipotenzije, tako da se postiže poboljšanje preživljavanja prema transplantaciji srca. (23, 38)

Primjena perifernih vazodilatatora: Milrinon (Primacor^®, Corotrop^®) je plućni vazodilatator koji djeluje kao inhibitor fosfodiesteraze-5 (50, 51), a osnovno mu je djelovanje povećanje srčane kontraktilnosti i smanjenje plućne vaskularne rezistencije. No, on ublažava i povišeni arterijski tlak (zaopterećenje), na osnovi čega poboljšava pumpnu funkciju srca (minutni volumen). Na osnovi različitih iskustava i rasprava u literaturi, ulogu milrinona treba odrediti na osnovi postojećeg hemodinamskog stanja kako bi se izbjegli neželjeni, a postigli samo poželjni učinci. (52, 53) S jedne strane podupire ventrikularnu funkciju smanjujući degradaciju cAMP-a, a time povećava razinu fosforilacije nekih komponenti koje pomažu kontraktilnosti i srčanom ritmu, dakle uzrokuje pozitivnu inotropiju i povećava snagu kontraktilnosti. Ipak, što se tiče srčane kirurgije, poglavito stanja u kojem se našao naš pacijent, valja izbjeći ova „negativna svojstva“, a iskoristiti pozitivna svojstva u ovim okolnostima, a ona se očituju tako da se smanji zaopterećenje smanjenjem arterijskoga tlaka. (54, 55) Stoga je njegova primjena kratkotrajna i daje se u bolusu intravenski, s trajanjem davanja najviše 48 sati i uz oprez na neželjene pojave uz istovremeno davanje drugih lijekova, s posebnom pozornošću na patofiziologiju zbivanja (FS-z). (3, 55, 56) Stoga je naš pacijent primao milrinon intravenski tijekom 48 sati (pomoću perfuzora).

Nitroprusid je kratkodjelujući lijek za intravensku primjenu samo u okviru bolničkoga intenzivnog liječenja i nadzora, koji smanjuje sistoličko i dijastoličko opterećenje relaksacijom glatke muskulature arterija i vena. Dolazi u obliku natrijeve soli i jedan je od najstarijih i najjačih antihipertenziva i još uvijek važno sredstvo u liječenju hitnih antihipertenzivnih stanja. To je kompleksni anorganski spoj koji se u dodiru s eritrocitima raspada uz oslobađanje dušikova (II) oksida i cijanida. Dušikov (II) oksid jest nestabilna tvar koja uzrokuje vazodilataciju te je stoga vazodilatator i koči agregaciju trombocita. Daje se intravenski, snažno širi i arteriole i vene, smanjujući tako i periferni vaskularni otpor i povratak venske krvi u srce. Osim pri hipertenzivnim krizama, lijek se primjenjuje za postizanje kontrolirane hipotenzije pri kirurškim operacijama. Učinak infuzije nitroprusida počinje gotovo odmah, ali i prestaje nekoliko minuta nakon prekida. Uz mjerenje krvnog tlaka to omogućuje precizno titriranje doze za svakog pacijenta. (57–60) Naš je pacijent počeo s milrinonom, a nastavio intravenski s infuzijom Na-nitroprusida.

Hidralazin je peroralni vazodilatator koji djeluje na glatku muskulaturu arteriola tako da smanjuje njihov otpor u arterijskom bazenu, smanjujući izgonsko opterećenje, a bez učinka na priljevno opterećenje. Osobito je blagotovoran kod bolesnika s velikim lijevo-desnim pretokom i kod kardiomiopatija, ali se logično može koristiti i u patofiziologiji liječenja stanja u kojem se postoperacijski našao naš pacijent. Na osnovi opažanja da je za učinak hidralazina potrebna prisutnost endotela i da se iz molekule hidralazina može osloboditi dušikov (II) oksid (NO) smatra se da je mehanizam djelovanja hidralazina sličan organskim nitratima, tj. da ga posreduje NO-om. Hidralazin ponajprije širi arteriole. Zbog sniženja perifernog otpora, uz kompenzacijsko povećanje minutnog volumena, hidralazin jače snižava dijastolički nego sistolički tlak. Osim pri jakoj hipotenziji, hidralazin uzrokuje ubrzanje protoka krvi kroz neka tkiva, npr. srce, mozak, bubrege. (61–64) Rabi se najčešće peroralno u ukupnoj dnevnoj dozi od 100 mg. Nakon peroralnog davanja (Bloxazoc^® tbl.) učinak se pojavljuje za pola do dva sata, a traje šest do osam sati. (65)

Liječenja inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEi) i inhibitorima angiotenzinskog receptora neprilizina (ARNi) za prolongirano postoperacijsko liječenje TS-a u djece s RKM-om.

ACE-inhibitori su danas lijekovi prvog izbora u liječenju hipertenzije. Prvi ACEi bio je kaptopril, a razvoj kaptoprila jedan je od prvih velikih uspjeha koncepta dizajna lijekova baziranog na biokemijskim strukturama. Utvrđeno je da ta skupina lijekova može modificirati renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS). Daljnjim dizajniranjem ovih lijekova nastao je enalapril s dodatnim svojstvima. ACEi blokiraju pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II, koji je inače snažan vazokonstriktor. Širenje krvnih žila dovodi do pada otpora protjecanju krvi i posljedičnog pada krvnog tlaka. Na taj način snižava se arterijski otpor protjecanju krvi i povećava venski kapacitet. Time se povećava srčani minutni volumen i srčani indeks, snižava se bubrežno-vaskularni otpor s boljim izlučivanjem natrijeva klorida u urin. Kod našeg bolesnika najprije je korišten kaptopril, a potom enalapril. (66-68) Želeći iskoristiti najnoviji napredak u postizanju idealnog ekvilibrija FS-z-a, početkom 2015. godine odobrena je nova skupina lijekova s nazivom ARNi za koje se zna da učinkovitije modificiraju sustav RAAS. Zavod za pedijatrijsku kardiologiju naše Klinike sudjelovao je u ispitivanju ove skupine lijekova u projektu Novartis CLCZ696B2319, pa smo lijekove iz ove skupine namijenili za daljnju terapiju.

Skupina ARNi novodizajnirana je skupina lijekova čije se djelovanje bazira na inhibiciji angitenzinskog receptora, enzima neprilizina, sa svrhom da se smanji vazokonstrikcijski utjecaj angiotenzina II i aldosterona. Njihova djelotvornost očituje se na dva načina: 1. valsartan blokira negativni utjecaj angotenzina II i pridonosi dilataciji bubrežnih krvnih žila, 2. sakubitril blokira raspad natriuretskog peptida (NP) koji se stvara u organizmu s dekompenziranim srcem, a odgovoran je za uspješni transport natrija i vode u urin pa time smanjuje potrebu srca za naprezanjem i smanjuje periferni arterijski tlak. Ovi se lijekovi mogu davati odvojeno, ovisno o procjeni terapeuta prema patofiziološkim zbivanjima u cirkulaciji, ali i u zajedničkoj tableti kao Entresto (valsartan/sakubitril). Entresto se daje u tri različite doze, što ovisi o stanju arterijskoga tlaka, stupnju srčane insuficijencije i ekvilibriju FS-z-a. (69–74) Lijekovi iz skupine ARNi bili su uvršteni u postoperacijsko liječenje našeg pacijenta jer osim spomenutih svojstava ovi lijekovi imaju i dugoročno povoljan učinak na remodeliranje miokarda.

Prikazan je tijek bolesti nakon viskorizične transplantacije srca u djeteta s RKM-om sa snažnom farmakološkom i mehaničkom postoperacijskom potporom. Postupni oporavak i klinički boljitak očitovao se u postoperacijskom razdoblju s urednim kliničkim statusom i razvojem djeteta do odrasle dobi.