Imunizacija je priča o uspjehu u zdravstvu jer se njome spašavaju milijuni života svake godine. Do sada su razvijena cjepiva za sprječavanje više od 20 životno ugrožavajućih bolesti, pomažući ljudima svih dobnih skupina da žive dulje i zdravije. (7) Ubrizgavanje cjepiva u neimunu osobu izaziva aktivan imunitet protiv istih, ali modificiranih patogena. Uspješno djelovanje cjepiva je složen proces i ovisi o biologiji virusa i vrsti imunološkog odgovora koji tijelo producira protiv organizma. Cjepiva uspješno sprječavaju dosta bolesti, ali nisu učinkovita za sve zarazne bolesti. Primjerice, razvoj cjepiva protiv virusa humane imunodeficijencije i virusa hepatitisa C pokazao se izazovnim. (8, 9)

Dana 9. siječnja 2020. kineske zdravstvene vlasti i Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) objavile su otkriće novog koronavirusa, poznatog kao 2019-nCoV, koji je potvrđen kao uzročnik odgovoran za slučajeve upale pluća. S obzirom na to da je sekvenciranje genoma virusa ključno za razvoj specifičnih dijagnostičkih testova i utvrđivanje potencijalnih mogućnosti liječenja (10), kineske vlasti su već tijekom vikenda od 11. do 12. siječnja podijelile cijeli slijed genoma koronavirusa. Ubrzo su uslijedila prva istraživanja, ali i suradnja među znanstvenicima i proizvođačima cjepiva i lijekova. Pored složenosti pronalaska najučinkovitijih kandidata za cjepivo i sâm postupak proizvodnje je složen jer je potreba za cjepivom na globalnoj razini vrlo velika. Uz to, potreba za više od jedne injekcije za postizanje optimalne imunosti i različiti načini skladištenja cjepiva povećavaju složenost proizvodnje i distribucije.

Razvoj cjepiva od istraživačke do postmarketinške faze dugotrajan je proces i uglavnom traje između 5 i 10 godina. (11) Regulatorna tijela kao što su SZO, Europska agencija za lijekove (engl. European Medicines Agency, EMA) i Američka agencija za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration, FDA) te nacionalna tijela mnogih zemalja izdala su smjernice relevantne za kliničku procjenu cjepiva. (12–14) Svako novo cjepivo prije nego što dobije licencu i stavi se u promet slijedi strogi protokol u istraživanju i razvoju, a smjernice za razvoj cjepiva strože su od onih namijenjenih razvoju lijekova jer su cjepiva namijenjena za globalnu uporabu, a daju se zdravoj populaciji, uključujući djecu, trudnice i starije osobe.

Razvoj cjepiva prolazi kroz stupnjeve koji su načelno podijeljeni u faze (15):

Potrebne su dvije regulatorne dozvole (15), a to su:

Proces razvoja cjepiva protiv koronavirusne bolesti znatno je skraćen u pretkliničkoj fazi uz pomoć moderne „tehnologije platforme za razvoj kandidatskog cjepiva“, a uz to pokretanjem brzih odobrenja regulatornih agencija za klinička ispitivanja. Američkoj biotehnološkoj tvrtki Moderna uz pomoć tehnologije platforme trebalo je svega 42 dana da od analize sekvenci virusa stvori kandidatsko cjepivo nove generacije (mRNA-1273), za što bi uz upotrebu ranijih tehnologija za razvoj takvog cjepiva obično trebalo oko dvije godine. (16) Za usporedbu, trebalo je oko 20 mjeseci da se počne testirati kandidatsko cjepivo za epidemiju teškoga akutnog respiratornog sindroma (engl. Severe acute respiratory syndrome, SARS) 2002./2003. godine nakon što je taj virus sekvencioniran. (16) Tehnologija platforme nudi nekoliko prednosti u razvoju cjepiva, a to uključuje automatizaciju procesa, veću brzinu, sposobnost razvoja nekoliko prototipnih cjepiva iz jedinstvenog sustava te veću isplativost. Uz sve ostale tipove cjepiva, ova tehnologija omogućava da se s lakoćom razvijaju i složena glasnička RNK (engl. messenger RNA, mRNA) cjepiva. Cjepivo koje je razvila platformska tehnologija temeljeno na mRNK-u čini se posebno obećavajućim u smislu jednostavnosti proizvodnje i prilagodljivosti različitim ciljevima. (17) Budući da se kandidatska cjepiva mogu razviti za nekoliko dana, a ne godina, tehnologija platforme prozvana je ključnom u preokretu u borbi protiv epidemija ili pandemija uzrokovanih novim uzročnicima. (18, 19)

Ipak, klinička ispitivanja koja slijede i koja se rade prema jedinstvenom protokolu dugotrajna su i ograničavaju brzinu razvoja cjepiva. Kako bi se ubrzao proces prikupljanja podataka u ovoj pandemiji razvijale su se i inovativne metode prikupljanja podataka, a kako bi se skratilo vrijeme za odobrenje cjepiva paralelno su se radila i klinička ispitivanja (faza I-II). Pojedini istraživači su počeli prikupljati podatke o djelotvornosti iz same faze II. Ako se prihvate etičke dileme vremenskog preklapanja kliničkih istraživanja u slučaju COVID-19, podatci o djelotvornosti cjepiva protiv COVID-19 postaju dostupni za nekoliko tjedana, a ne godina. (20) Međutim, opasno je davanje odobrenja za cjepivo bez dokaza da je ono imunogeno, učinkovito i sigurno (faza III).

Brzinu razvoja cjepiva ograničava i trošak razvoja jednoga novog cjepiva protiv zarazne bolesti, a on premašuje milijardu američkih dolara. U trošak su uračunata cjepiva koja se napuštaju tijekom razvojnog procesa. Da se ubrza proces u koronavirusnoj pandemiji dosta vladinih i nevladinih agencija podržalo je institucije s dovoljno sredstava.

U procesu razvoja cjepiva izazov je i „stopa uspješnosti“ razvoja cjepiva, a ona je u razdoblju 2000. – 2010. bila <10%. Prema podatcima iz 2016. godine, od faze kliničkih ispitivanja cjepiva do licence dospijeva 20% kandidata. (21) Među novim cjepivima protiv koronavirusne bolesti proizvedeno je nekoliko cjepiva nove generacije temeljenih na tehnologiji nukleinskih kiselina, a takva tehnologija do sada nije bila u kliničkoj praksi protiv bilo koje zarazne bolesti.

Cjepiva protiv SARS-CoV-2 razvijaju se na nekoliko različitih platformi. (22) U istraživanjima se koristi nekoliko različitih koncepata za razvoj kandidatskih cjepiva protiv COVID-19. U četiri glavne skupine ima ih ukupno osam, a svaki ima posebnu strukturu, svoje prednosti i nedostatke, imunogenost i učinkovitost, svoj sigurnosni profil (23):

Neke platforme koriste tradicionalni pristup, poput cjepiva s inaktiviranim virusom ili cjepiva sa živim oslabljenim virusom, koji se inače koristi za cjepiva protiv gripe i ospica. Drugi pristupi koriste novije platforme, poput cjepiva temeljenih na rekombinantnim proteinima (koriste se npr. za cjepivo protiv humanog papiloma virusa) ili cjepiva s virusnim vektorom (npr. koriste se za cjepiva protiv ebole). Neke platforme, poput RNK i DNK-cjepiva, nikada do sada nisu bile upotrijebljene u licenciranim cjepivima.

Osobine cjepiva (npr. broj doza, brzina razvoja) ovise o vrsti tehnološke metode koja se koristi.

Većina istraživanja o cjepivima protiv COVID-19 uključuje generiranje odgovora na cijeli ili dio proteina šiljka (engl. spike protein ili protein S) koji je jedinstven za virus koji uzrokuje COVID-19. (24) Inače SARS-CoV-2 sadrži četiri glavna strukturna proteina, i to protein šiljka (S), membranski protein (M) i protein omotnice (E), koji su svi ugrađeni u virusnu površinsku ovojnicu, te protein koji se zove nukleokapsid (N), a koji se nalazi u jezgri ribonukleoproteina. (24, 25) Protein šiljka je odgovoran za prepoznavanje staničnog receptora domaćina i njihovim spajanjem započinje unos virusa. Kad osoba primi cjepivo, ono će pokrenuti imunološki odgovor.

Cjepiva protiv COVID-19 došla su na tržište u rekordnom roku. Prva klinička ispitivanja cjepiva protiv SARS-CoV-2 na ljudima započela su u ožujku 2020. godine, a nekoliko cjepiva već je u primjeni. Prije cjepiva za COVID-19 najbrže proizvedeno cjepivo bilo je za mumps, a proizvodnja je trajala četiri godine. Donedavno je proces proizvodnje cjepiva mogao trajati i petnaestak godina, a pojedine regulatorne agencije odobrile su primjenu dvaju cjepiva protiv COVID-19 (Pfizer i Moderna) za manje od jedne godine. U daljnjem tekstu opisani su vodeći kandidati za cjepivo odabrani od autora koji su ušli u treću kliničku fazu ispitivanja ili su već dostupni za upotrebu u različitim zemljama. Oni predstavljaju različite pristupe cjepivima, uključujući RNK-cjepiva, replikacijski nekompetentna cjepiva, rekombinantna proteinska cjepiva i inaktivirana cjepiva.

Gotovo sva su cjepiva izazvala humoralni i stanični odgovor kod neljudskih primata bez dokaza o pojačanju, tj. pogoršanju bolesti (engl. Antibody-Dependent Enhancement, ADE). (27, 42–44) Oni su pokazali imunogenost u ranim fazama ispitivanja na ljudima, od kojih je većina istraživača uspoređivala titre antitijela za RBD proteina šiljka (engl. RBD = receptor-binding domain) i neutralizirajućih antitijela u serumu s titrima antitijela kod pacijenata koji rekonvalesciraju od prethodne infekcije SARS-CoV-2 (u rasponu od asimptomatske do ozbiljne infekcije). (22) Teško je međusobno usporediti imunogenost različitih kandidatskih cjepiva zbog heterogenosti korištenih testova. Nijedno rano ispitivanje nije uočilo velike sigurnosne probleme, ali su sva cjepiva u dijela sudionika izazvala sistemske nuspojave (vrućica, hladnoća, glavobolja, umor, mijalgija, bolovi u zglobovima), od kojih su neki učinke ocijenili dovoljno ozbiljnim da ograniče dnevnu aktivnost.

• BNT162b2 (BioNTech i Pfizer) glasničko je RNK (mRNK) cjepivo modificiranih nukleozida koje kodira antigen za vezujuću domenu SARS-CoV-2 (RBD – engl. receptor-binding domain) proteina šiljka. (45) Cjepivo se isporučuje u lipidnim nanočesticama s ciljem izražavanja proteina šiljka (potpune duljine). Daje se intramuskularno, u dvjema dozama, u razmaku od tri tjedna. Kod skladištenja i otpreme mora biti smrznuto (ultrahladno skladište) na temperaturi od –70°C. Jednom odmrznuto, stabilno je u hladnjaku do 5 dana, a na sobnoj temperaturi 2 sata. Zahtijeva rekonstituciju, razrjeđivanje.

BNT162b2 odobreno je za upotrebu u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD), Ujedinjenom Kraljevstvu (UK), Kanadi, Bahreinu, Saudijskoj Arabiji, Švicarskoj, Europskoj Uniji (EU) te u drugim zemljama. (46–49)

U randomiziranoj, placebom kontroliranoj, za promatrača slijepoj studiji faze I/II u zdravih odraslih osoba od 18 do 85 godina, pokazalo se da su odgovori i neutralizirajućih i RBD-antitijela bili usporedivi s onima u rekonvalescentnoj plazmi pacijenata koji su imali asimptomatsku ili umjerenu infekciju SARS-CoV-2. (50) Odgovori sudionika ≥65 godina bili su općenito niži nego u mlađih ispitanika, ali još uvijek usporedivi s titrima u rekonvalescentnoj plazmi. U velikom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III, koje je izvedeno na populaciji od 43.448 ispitanika (21.720 s BNT162b2 i 21.728 s placebom u 152 centra diljem svijeta – Sjedinjene Američke Države 130 lokacija, Argentina 1, Brazil 2, Južna Afrika 4, Njemačka 6 i Turska 9) u dobi od 16 godina i starijih, ovo je cjepivo imalo 95% djelotvornosti (95% CI 90,3–97,6) u sprječavanju simptomatske COVID-19 kod druge doze ili sedam dana nakon druge doze cjepiva. (45, 51) Taj je učinak procijenjen nakon analize 170 potvrđenih slučajeva COVID-19 (8 u skupini koja je primila cjepivo i 162 u placebo skupini) među 36.523 sudionika u dobi od 16 godina i starijih. Devet od deset teških slučajeva koji su se dogodili tijekom studije bili su u placebo grupi. Među odraslima ≥65 godina, koji su imali druge medicinske popratne bolesti ili pretilost, djelotvornost cjepiva bila je 91,7% (95% CI 44,2–99,8). (51) Između primjene prve i druge doze cjepiva uočeno je 39 pozitivnih slučajeva u skupini koja je primala BNT162b2 i 82 slučaja u skupini koja je primala placebo, što je tijekom tog intervala rezultiralo učinkovitošću cjepiva od 52% (95% CI, 29,5–68,4) i ukazuje na ranu zaštitu cjepivom, počevši od dvanaestoga dana nakon prve doze. Međutim, stvarna veličina i trajanje zaštite od pojedinačne doze nije poznata jer je većina sudionika drugu dozu primila tri tjedna nakon prve. Lokalni i sistemski štetni učinci ovisili su o dozi i bili su relativno česti nakon druge doze. Većina ih je bila blage ili umjerene težine (tj. nije spriječila svakodnevne aktivnosti). Među sudionicima mlađim od 55 godina vrućica se pojavila u 16%, a jak umor, glavobolja i zimica pojavili su se u 4%, 3%, odnosno 2% (51). Postotci za iste simptome u starijih sudionika bili su nešto niži. Praćenjem sustava za prijavljivanje neželjenih događaja cjepiva otkriveno je više slučaja anafilaksije nakon primjene prvih doza cjepiva Pfizer-BioNTech COVID-19, o čemu je napisano više na kraju teksta. (52) Potrebna je daljnja analiza ovih reakcija jer one nisu bile identificirane u kliničkom ispitivanju, ali osobe koje su u povijesti bolesti imale ozbiljne alergije na druga cjepiva ili na komponente cjepiva BNT162b2 bile su izuzete iz istraživanja. Iako stopa nije premašila onu u općoj populaciji (15 do 30 slučajeva na 100.000 ljudi na godinu), u ovom su ispitivanju zabilježeni rijetki slučajevi Bellove paralize (četiri u skupini koja su primila cjepivo i nula u placebo skupini). (53) Slični su nalazi bili i kod cijepljenja drugim mRNK-cjepivom, pa je opravdano kontinuirano praćenje moguće Bellove paralize povezane s cjepivom. Ovo istraživanje ne donosi podatke u odnosu na prevenciju COVID-19 u drugim populacijama, kao što su mlađi adolescenti, djeca i trudnice. Podatci o sigurnosti i imunološkom odgovoru iz ovog ispitivanja nakon imunizacije adolescenata u dobi od 12 do 15 godina bit će naknadno objavljeni, a planiraju se i dodatne studije za procjenu BNT162b2 u trudnica, djece mlađe od 12 godina i onih u posebnim, rizičnim skupinama, poput imunokompromitiranih osoba.

• mRNA-1273 (Moderna) – ovo mRNK-cjepivo jedno je od prvih cjepiva proizvedenih protiv SARS-CoV-2; razvijeno je i primijenjeno na ljudima u roku od dva mjeseca od objave slijeda genoma SARS-CoV-2. Cjepivo koristi mRNK isporučenu u lipidnoj nanočestici za ekspresiju proteina šiljka (pune duljine). Daje se intramuskularno, u dvjema dozama od 100 µg, u razmaku od 28 dana. Kod skladištenja i otpreme mora biti smrznuto na temperaturi od –25 do –15°C. Jednom odmrznuto, stabilno je u hladnjaku na 2–8°C do 30 dana, a na sobnoj temperaturi (8–25°C) 12 sati. Nije ga potrebno razrijediti. (54, 55) Cjepivo mRNA-1273 odobreno je za uporabu u SAD-u, UK-u, EU i drugim zemljama. (49)

Otvoreno ispitivanje faze I pokazalo je odgovore vezujućih i neutralizirajućih antitijela koji su usporedivi s onima viđenim u rekonvalescentnoj plazmi kod cijepljenih zdravih osoba od 18 do 55 godina. (55) Otkriven je i odgovor stanica CD4 sa skretanjem u smjeru Th1. (55)

U fazi III provedeno je ovo randomizirano, promatraču slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 99 centara diljem SAD-a. (56) Ispitivanje je uključilo 30.420 dobrovoljaca koji su nasumično raspoređeni u omjeru 1:1 (15.210 sudionika u svakoj skupini). Simptomatska bolest COVID-19 potvrđena je u 185 sudionika u placebo-skupini i u 11 sudionika u skupini mRNA-1273. Djelotvornost cjepiva bila je 94,1% (95%CI 89,3–96,8%; P<0,001). Među odraslima u dobi ≥65 godina, učinkovitost cjepiva bila je 86,4% (95%CI 61,4–95,5). Među ~2000 sudionika koji su primili samo jednu dozu cjepiva ili placeba učinkovitost cjepiva nakon jedne doze bila je 80,2% (95%CI 55,2–92,5); međutim, te su osobe imale srednje vrijeme praćenja samo 28 dana pa trajanje zaštite od jedne doze ostaje neizvjesno. Preliminarna analiza također upućuje na smanjenje broja asimptomatskih infekcija između prve i druge doze. (57)

Teški COVID-19 dogodio se kod 30 sudionika, uz jedan smrtni slučaj. Svih 30 bolesnih bilo je u skupini koja je primala placebo. Umjerene, prolazne reakcije nakon cijepljenja češće su se javljale u skupini koja je primala mRNA-1273. Ozbiljni štetni događaji bili su rijetki, a incidencija je bila slična u objema skupinama. (56) Nuspojave u sudionika starijih od 18 godina bile su: bol na mjestu uboda (92%), umor (70%), glavobolja (64,7%), mijalgija (61,5%), artralgija (46,4%), jeza (45,4%), mučnina/povraćanje (23%), aksilarna oteklina/osjetljivost (19,8%), povišena temperatura (15,5%), oteklina na mjestu ubrizgavanja (14,7%), eritem na mjestu uboda igle (10%). (54) Zabilježeni su rijetki slučajevi Bellove paralize koja se smatrala potencijalno povezanom s cijepljenjem (tri u cjepivu i jedna u skupini koja je primala placebo), iako stopa nije premašila onu u općoj populaciji. (56) Istraživanje u fazi II/III kod adolescenata u dobi od 12 do 17 godina započeto je u prosincu 2020. godine. Planira uključiti 3.000 sudionika. (58)

• Cjepivo ChAdOx1 nCoV-19 / AZD1222 (Sveučilište u Oxfordu, AstraZeneca i Institut za serum u Indiji) zasnovano je na replikacijskom nekompetentnom vektoru adenovirusa čimpanze koji eksprimira protein šiljka. Daje se intramuskularno i procjenjuje se kao pojedinačna doza ili dvije doze u razmaku od 28 dana. Pohranjuje se u hladnjaku. U jednostruko slijepom, randomiziranom, kontroliranom ispitivanju faze I/II na zdravim osobama od 18 do 55 godina, u kojemu je većina primatelja cjepiva primila jednu dozu, a mala kohorta primila dodatnu buster-dozu, titar neutralizirajućih antitijela 28 dana nakon posljednje doze usporediv je s onim otkrivenim u rekonvalescentnoj plazmi. (59) Razina postignutog titra antitijela bila je veća nakon dviju doza, a sljedeće studije procjenjuju režim s dvjema dozama. Otkriveni su i stanični imunološki odgovori.

U kliničkoj studiji faze II/III, koja je uključivala i starije primatelje cjepiva (> 70 godina), cjepivo je nakon druge doze rezultiralo sličnim neutralizirajućim titrima kroz sve dobne skupine. (60)

U izvješću o privremenim rezultatima multinacionalnoga randomiziranog ispitivanja faze III u Ujedinjenom Kraljevstvu, Brazilu i Južnoj Africi, ovo je cjepivo imalo 70,4% učinkovitosti (95% CI 54,8–80,6) u prevenciji simptomatskog COVID-19 14 dana nakon druge doze. (35) Ovaj učinak je procijenjen nakon analize 131. potvrđenog slučaja COVID-19 (30 u skupini koja je primila cjepivo i 101 u kontrolnoj skupini) među 11.636 sudionika. Međutim, podskupina sudionika nehotice je primila nižu prvu dozu od dviju doza cjepiva, a djelotvornost cjepiva u ovoj podskupini razlikovala se od ostalih. Učinkovitost cjepiva bila je 90,0% (95% CI 28,20–78,2) među 2.741 sudionikom koji je primio nižu prvu dozu i 62,1% (95% CI 41–75,7) među onima (8.895 sudionika) koji su primili cjepivo u punoj dozi. Razlozi za ovu razliku su nejasni, iako se preklapaju intervali pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) i ukazuju da razlika nije statistički značajna. Pojavile su se zabrinutosti oko provedbe kliničkog ispitivanja i analize podataka jer režim polovice doze nije bio u odobrenom dizajnu studije. (61, 62) Njima će se baviti regulatorne agencije i pričekat će objavu podataka o ispitivanju. Također nema dovoljno rezultata kod starijih ispitanika (starijih od 55 godina) kako bi se utvrdilo koliko će cjepivo djelovati u ovoj skupini. Međutim, očekuje se zaštita s obzirom na iskustva s drugim cjepivima i na to da se u ranijoj studiji dokazao imunološki odgovor u ovoj dobnoj skupini. (60) Budući da postoje pouzdane informacije o sigurnosti u ovoj populaciji, znanstveni stručnjaci EMA-e smatraju da se cjepivo može koristiti kod starijih odraslih osoba. Više informacija očekuje se od studija koje se trenutno izvode, a koje uključuju veći udio starijih ispitanika.

U pokusima u ranijoj fazi umor, glavobolja i vrućica bili su relativno česti nakon primanja cjepiva, a bili su teški u najviše 8% primatelja. (59) U ispitivanju faze III dogodila su se dva slučaja transverzalnog mijelitisa u skupini primatelja cjepiva ChAdOx1 nCoV-19. (35) Smatra se da je jedan povezan s cijepljenjem i opisan je kao idiopatska demijelinizacija kratkog segmenta leđne moždine; drugi je bio u sudionika s prethodno neprepoznatom multiplom sklerozom i smatra se da nije nepovezan s cjepivom.

• Cjepivo Ad26.COV2.S (Janssen) temelji se na replikacijski nekompetentnom vektoru adenovirusa 26 koji izražava stabilizirani protein šiljka. Daje se intramuskularno i procjenjuje se djelovanje od pojedinačne doze. Pohranjuje se u hladnjaku. Neobjavljeno izvješće iz randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja faze I/II opisalo je u zdravih osoba starih od 18 do 85 godina visoke titre neutralizirajućih i vezujućih antitijela nakon jedne doze cjepiva. Titri su bili malo niži od onih u rekonvalescentnoj plazmi. (63) Ozbiljne sistemske reakcije zabilježene su u manje od 1% ispitanika. Otkriven je stanični odgovor CD4 sa skretanjem prema odgovoru Th1. Vektor adenovirusa 26 koristi se u cjepivu protiv ebole koje ima licencu u Europi i koristi se za kandidatska cjepiva RSV, HIV i zika. (64) Polazna seroprevalencija adenovirusa 26 niska je u Sjevernoj Americi i Europi, a umjereno je visoka u subsaharskoj Africi i jugoistočnoj Aziji, iako većina seropozitivnih pojedinaca ima nisku razinu neutralizirajućih titara. (65) Ispitivanje faze III (ENSEMBLE) za rekombinantno cjepivo na bazi rekombinantnog vektora serotipa 26 (Ad26) (JNJ-78436735) pokrenuto je u rujnu 2020. s ciljem da 60.000 ispitanika sudjeluje u istraživanju koje će se izvoditi u Sjedinjenim Državama, Južnoj Africi i Južnoj Americi. (66) U prosincu 2020. ovo je revidirano tako da zahtijeva 40.000 sudionika, a zbog velike prevalencije virusa u SAD-u istraživači će moći donijeti zaključke manjim ispitivanjem. (67) Dana 29. siječnja 2021. istraživači iz tvrtke Johnson & Johnson objavili su rezultate ispitivanja: cjepivo je imalo učinkovitost od 72% u SAD-u, 66% u Latinskoj Americi i 57% u Južnoj Africi. Niži rezultat u Južnoj Africi vjerojatno je posljedica porasta varijante B.1.351 u toj zemlji. Kada se uzmu u obzir samo teški slučajevi COVID-19, cjepivo je u svim regijama protiv teške bolesti bilo djelotvorno 85%. (68) Cjepivo koristi Janssenovu AdVac tehnologiju koja pomaže stabilnosti cjepiva (tj. dvije godine na –20°C i najmanje tri mjeseca na 2–8°C). Ti podatci cjepivo čine kompatibilnim sa standardnim kanalima distribucije cjepiva i po dovršetku istraživanja cjepivu ne bi bila potrebna nova infrastruktura da bi se distribuiralo. Drugo ispitivanje faze III (EMSEMBLE 2) za promatranje učinaka dviju doza cjepiva u do 30.000 sudionika širom svijeta najavljeno je 15. studenoga 2020. godine. Tvrtka predviđa da će rezultati biti objavljeni početkom 2021. godine.

• Cjepivo COVID-19 na bazi Ad5, Convidecia (CanSino Biologics) temelji se na replikaciji nekompetentnog vektora adenovirusa 5 koji izražava protein šiljka. Daje se kao pojedinačna intramuskularna doza. (34) Cjepivo može dugo ostati stabilno na temperaturama 2–8°C. (69) Kliničko ispitivanje faze II bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano s vektorom Ad5, a provedeno je u jednom centru u Wuhanu u Kini. Regrutirane su zdrave odrasle osobe u dobi od 18 godina ili više. Obje doze cjepiva korištene u istraživanju izazvale su značajne reakcije neutralizirajućih antitijela. Većina reakcija zabilježenih nakon cijepljenja bila je blaga ili umjerena. Iako je udio sudionika koji su imali nuspojave poput vrućice, umora i bolova na mjestu uboda bio znatno veći u primatelja cjepiva nego u onih koji su primali placebo, nuspojave u roku od 28 dana uglavnom nisu bile ozbiljne i riješile su se u kratkom vremenskom razdoblju (ne više od 48 sati). (34) Do prosinca 2020. godine u fazi III ispitivanja u inozemstvu kineska tvrtka CanSino Biologics Inc. regrutirala je više od 20.000 sudionika za svoje cjepivo, a planira se ukupno uključiti 40.000 sudionika. Regrutacija sudionika odvija se u Pakistanu, Rusiji, Meksiku i Čileu. (70) U lipnju je cjepivo bilo licencirano u Kini za ograničenu vojnu upotrebu, a jednu hitnu dozu dobilo je oko 40–50 tisuća ljudi. (70)

• Sputnik V (Institut Gamaleya) – Rusija je 11. kolovoza 2020. objavila lansiranje Sputnika V, svoga domaćeg kandidata za cjepivo na bazi adenovirusa protiv COVID-19, a do 4. rujna rezultati njegovih faza II/III studije objavljeni su u časopisu Lancet. (71) Razvijeno je heterologno cjepivo COVID-19 koje se sastoji od dviju komponenti, rekombinantnog vektora adenovirusa tipa 26 (rAd26) i rekombinantnog vektora adenovirusa tipa 5 (rAd5). Obje komponente cjepiva nose gen za glikoprotein šiljka SARS-CoV-2 (rAd26-S i rAd5-S). Cjepivo je dizajnirano u dvije formulacije: smrznuto (skladištenje na –18°C) i liofilizirano (skladištenje na 2–8°C). Liofilizirani oblik razvijen je za dostavu cjepiva u teško dostupna područja Rusije, a smrznuti oblik razvijen je za široku upotrebu. Proizvodnja liofiliziranog oblika zahtijeva mnogo više vremena i sredstava. Napravili su dvije otvorene, nerandomizirane studije prve i druge faze u dvjema bolnicama u Rusiji. U objema studijama upisali su zdrave odrasle dobrovoljce (muškarce i žene) u dobi od 18 do 60 godina. U prvoj fazi svake studije davali su na 0. dan intramuskularno ili jednu dozu rAd26-S ili jednu dozu rAd5-S i procijenili sigurnost dviju komponenata tijekom 28 dana. U drugoj fazi studije, koja je započela najranije 5 dana nakon cijepljenja prve faze, primijenili su 0. dana intramuskularno cjepivo s rAd26-S i 21. dana cjepivo s rAd5-S. Najčešće sistemske i lokalne reakcije bile su bol na mjestu injekcije (58%), hipertermija (50%), glavobolja (42%), astenija (28%) te bolovi u zglobovima i mišićima (24%). Većina sustavnih i lokalnih reakcija bila je blaga. Titri neutralizirajućih antitijela na SARS-CoV-2 bili su niži od onih prijavljenih u studijama cjepiva na bazi mRNK i ChAdOx1. Kod dobrovoljaca koji su primili heterologno cjepivo rAd26 i rAd5 izazvan je isti titar neutralizirajućih antitijela za SARS-CoV-2 kao i kod ljudi koji su se oporavili od COVID-19. U staničnom imunološkom odgovoru zabilježeno je stvaranje antigen-specifičnih stanica, pomoćničkih limfocita T (CD4 +) i citotoksičnih limfocita T (CD8+) te povećanje koncentracije sekrecije interferona-y u mononuklearnim stanicama periferne krvi u 100% dobrovoljaca. Ograničenja studija uključuju kratko trajanje praćenja (42 dana), uključivanje samo muškaraca dobrovoljaca u neke dijelove faze I, nizak broj sudionika (n = 76) i nedostatak placebo-kontrolne skupine. Unatoč planiranju uključivanja u studiju zdravih dobrovoljaca u dobi od 18 do 60 godina, istraživanje je uglavnom obuhvatilo prilično mlade volontere. (71) Kliničko ispitivanje faze III planirano je uz sudjelovanje 40.000 dobrovoljaca iz različitih dobnih i rizičnih skupina. Ovo je cjepivo licencirano u Rusiji prije završetka bilo kakvog ispitivanja učinkovitosti. Recenzirani privremeni rezultati ispitivanja faze III objavljeni su u medicinskom časopisu Lancet. (72) Između 7. rujna i 24. studenoga 2020. godine 21.977 odraslih osoba nasumce je dodijeljeno skupini koja je primila cjepivo (n = 16.501) ili placebo-skupini (n = 5476). Njih 19.866 primilo je dvije doze cjepiva ili placeba i bilo je uključeno u primarnu analizu ishoda. Od 21. dana nakon prve doze cjepiva (dan doze 2), potvrđeno je da 16 (0,1%) od 14.964 sudionika u skupini koja je primila cjepivo i 62 (1,3%) od 4.902 u placebo-skupini imaju COVID-19; djelotvornost cjepiva bila je 91,6% (95% CI 85.6–95.2). Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su stupnja 1 (7.485 [94,0%] od 7.966 ukupnih događaja). Četrdeset i pet (0,3%) od 16.427 sudionika u skupini koja je uzimala cjepivo i 23 (0,04%) od 5.435 sudionika u placebo-skupini imali su ozbiljne neželjene događaje; uz potvrdu neovisnog odbora za praćenje podataka nijedan nije smatran povezanim s cijepljenjem. Tijekom studije zabilježene su četiri smrti (tri [<0,01%] od 16.427 sudionika skupini koja je primila cjepivo i jedan [<0,01%] od 5.435 sudionika u placebo-skupini), od kojih se nijedna nije smatrala povezanom s cjepivom. Cjepivo je izazvalo robusni humoralni i stanični imunološki odgovor u svim dobnim slojevima. Značajno je da je u skupini koja je primila cjepivo bilo nekoliko osoba koje nisu reagirale na cjepivo, vjerojatno zbog imunosenescencije, tj. postupnog slabljenja imunološkog sustava povezanog sa starenjem organizma (u starijih ljudi), individualnih karakteristika građenja imunološkog odgovora ili istodobnih imunoloških poremećaja. S obzirom na važnost zaštite starije populacije, rezultati pokazuju da je kod sudionika starijih od 60 godina dvokomponentno cjepivo uspjelo izazvati humoralni odgovor koji neutralizira virus. (72) Institut Gamaleya udružio je snage u prosincu s proizvođačem lijekova AstraZeneca, koji proizvodi cjepivo s humanim adenovirusima. Dva tima kombinirat će svoja cjepiva kako bi provjerili može li kombinacija povećati učinkovitost cjepiva AstraZeneca. AstraZeneca je 24. prosinca 2020. započela ispitivanje faze I za tu kombinaciju. U siječnju 2021. godine istraživači Gamaleye također su započeli pokus s verzijom cjepiva s jednom dozom, koje su nazvali Sputnik Light. (49)

• Cjepivo BBIBP-CorV (Sinopharm) je inaktivirano virusno cjepivo temeljeno na izolatu SARS-CoV-2 pacijenta u Kini; ima adjuvans aluminij hidroksid. Cjepivo se daje intramuskularno u dvjema dozama u razmaku od 28 dana. U fazi I/II placebom kontroliranog, randomiziranog ispitivanja zdravih osoba starih 18–80 godina svi su primatelji dviju doza cjepiva razvili snažan humoralni odgovor. Brzi humoralni odgovori protiv SARS-CoV-2 zabilježeni su od 4. dana nakon prve inokulacije i pronađena je stopostotna serokonverzija kod svih sudionika nakon 42. dana. Najčešće nuspojave bile su bol i vrućica, zabilježene u malim udjelima primatelja cjepiva i bez značajne razlike među skupinama. Cjepivo se pohranjuje na temperaturi 2–8°C. (73) Sve su nuspojave bile blage ili umjerene težine. (74) Od prosinca 2020. nalazi se u fazama III ispitivanja u Argentini, Bahreinu, Egiptu, Maroku, Pakistanu, Peruu i Ujedinjenim Arapskim Emiratima (UAE) s više od 60.000 sudionika. (75, 76) Prema izvješću iz tvrtke gotovo milijun ljudi uzelo je eksperimentalno cjepivo protiv koronavirusa koje je razvila China National Pharmaceutical Group (Sinopharm) kroz državni program za hitnu uporabu. (76) Dana 30. prosinca 2020. Sinopharm je objavio da je učinkovitost cjepiva 79,34%, što je niže od 86% koje su Ujedinjeni Arapski Emirati objavili 9. prosinca 2020. (77, 78) UAE su svoje rezultate temeljili na privremenoj analizi ispitivanja faze III koja je provedena od srpnja 2020. godine. (77) Ovo cjepivo odobreno je za upotrebu u osam zemalja – Bahreinu, Kini, Egiptu, Iraku, Jordanu, Pakistanu, Sejšelima, UAE. (75)

• CoronaVac (Sinovac) – ovo inaktivirano virusno cjepivo protiv SARS-CoV-2 razvijeno je u Kini. Adjuvant je aluminijev hidroksid. Cjepivo se daje intramuskularno u dvjema dozama u razmaku od 14 dana. U fazi I/II randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja cjepivo se činilo sigurnim i imunogenim kod zdravih osoba u dobi od 18 do 59 godina. (79) Cjepivo CoronaVac je induciralo humoralni odgovor na SARS-CoV-2, ali nije procijenjen odgovor stanica T u ispitivanju faze II. Od nuspojava najčešći je simptom bila bol na mjestu injekcije, a pojava vrućice nakon cijepljenja CoronaVac-om bila je relativno niska. Većina nuspojava bila je blage naravi, a sudionici su se oporavili u roku od 48 sati. Zabilježen je samo jedan slučaj akutne preosjetljivosti koji se manifestirao urtikarijom 48 sati nakon prve doze ispitivanog lijeka i koji je ocijenjen kao ozbiljan te se smatra da može biti povezan s cijepljenjem. Nije primijećena slična reakcija nakon druge doze cjepiva. Tijekom 28 dana nakon cijepljenja nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji povezani s cjepivom. (79) Cjepivo CoronaVac se nalazi u fazama III i odobreno je za upotrebu u Brazilu, Čileu, Kini, Indoneziji i Turskoj. (49) Ispitivanja na Sinovacu dala su različite rezultate u različitim zemljama. Turski su istraživači u prosincu 2020. izjavili da je cjepivo Sinovac bilo učinkovito 91,25%, dok je Indonezija izjavila da je učinkovito 65,3%. I jedan i drugi su privremeni rezultati istraživanja u kasnoj fazi. U siječnju 2021. istraživači s Instituta Butantan, koji je provodio ispitivanja u Brazilu, objavili su da je cjepivo imalo 78% učinkovitosti protiv “blagih do teških” slučajeva COVID-19. Nakon toga su otkrili da izračuni za ovu brojku ne uključuju podatke iz skupine “vrlo blagih infekcija” među onima koji su primili cjepivo koje nije zahtijevalo kliničku pomoć. Uključivanjem ovih podataka, stopa učinkovitosti iznosi 50,4%. Podatci su dobiveni testovima provedenim na 12.508 dobrovoljaca, a svi su bili zdravstveni radnici. (80) No, istraživači su naglasili da je cjepivo 78% učinkovito u prevenciji blažih slučajeva kojima je bilo potrebno liječenje i 100% učinkovito u sprječavanju umjerenih do ozbiljnih slučajeva. (81) Gang Zeng, istraživač iz Sinovaca koji je uključen u studiju CoronaVac, rekao je da bi cjepivo moglo biti atraktivna opcija jer se može čuvati na normalnim temperaturama hladnjaka od 2 do 8°C i može ostati stabilno do tri godine. CoronaVac je jedno od tri eksperimentalna cjepiva protiv COVID-19 koja je Kina koristila za cijepljenje stotina tisuća ljudi u okviru programa nužne uporabe. (82)

• Covaxin (ranije poznat kao BBV152, Bharat Biotech, Hyderabad, Indija) cjepivo je s inaktiviranim cjelovitim virionom SARS-CoV-2. Adjuvans je Algel-IMDG, Algel apsorbirana molekula klase imidazoquinolina – koja je agoinist Tollu sličnog receptora 7/8 (TLR 7/8, Toll-like receptor 7/8). Cjepivo se daje intramuskularno u dvjema dozama u razmaku od 28 dana. Čuva se na 2–8°C. U ispitivanju faze I/II uočeni su snažni humoralni i stanično posredovani odgovori kod primatelja (dobi 12–65 godina). (30, 83) Najčešća nuspojava bila je bol na mjestu ubrizgavanja, praćena glavoboljom, umorom i vrućicom. Nisu zabilježeni ozbiljni ili opasni po život (stupanj 4 i 5) štetni događaji. (30) Ukupna stopa incidencije lokalnih i sistemskih nuspojava u ovoj studiji bila je niža od stopa kod ostalih platformskih kandidata i usporediva sa stopama kod ostalih inaktiviranih kandidata za cjepivo protiv SARS-CoV-2. (30) U Indiji je 3. siječnja 2021. odobreno za hitnu primjenu i tako je postalo prvim indijskim cjepivom protiv pandemije. Predsjedavajući Bharat Biotecha dr. Krishna Ella izjavio je da do sada nije rađena privremena analiza učinkovitosti u ispitivanjima faze III. Treća faza kliničkog istraživanja pokrenuta je u Indiji kod 25.800 dobrovoljaca, a do danas je oko 22.500 sudionika cijepljeno diljem zemlje. Prema podatcima dostupnim do danas indijsko Ministarstvo zdravstva i obiteljske skrbi u izjavi je objavilo da je cjepivo sigurno. (84)

• NVX-CoV2373 (Novavax) sadrži protein šiljka pune duljine izrađen pomoću Novavaxove tehnologije rekombinantnih nanočestica i vlastitog adjuvantnog sredstva na bazi saponina Matrix-M™. Istraživači su umetnuli modificirani gen u virus, bakulovirus, i omogućili mu da zarazi stanice kukaca. Proteini šiljaka iz tih stanica potom su sastavljeni u nanočestice koje, iako izgledaju poput koronavirusa, niti mogu uzrokovati COVID-19, niti se mogu replicirati, a stabilne su na 2–8°C i isporučuju se u tekućoj formulaciji spremnoj za upotrebu koja omogućuje distribuciju cjepiva preko standardnih opskrbnih kanala. Cjepivo se daje intramuskularno u dvjema dozama u razmaku od 21 dan. (49, 85) U fazi I/II randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja na zdravim osobama mlađim od 60 godina, cjepivo s dodatkom adjuvansa induciralo je visoke titre neutralizirajućih antitijela koji su usporedivi s odgovorima u rekonvalescentnoj plazmi kod pacijenata s COVID-19 koji su bili hospitalizirani. Otkriven je i odgovor stanica CD4 sa skretanjem prema Th1. (86) Tvrtka trenutno provodi veliko kliničko ispitivanje faze III u Ujedinjenom Kraljevstvu, također vrši ispitivanje sigurnosti i učinkovitosti faze IIb u Južnoj Africi i ispitivanje faze I/II u SAD-u i Australiji. (87) U istraživanju faze III u Velikoj Britaniji uključeno je 15.000 sudionika, s više od 25% starijih od 65 godina. (87) Podatci iz tog ispitivanja u Velikoj Britaniji pokazuju da cjepivo Novavax COVID-19 ima učinkovitost 89,3%. (85) U američko ispitivanje faze III (PREVENT-19) koje počinje krajem 2020. planira se uključiti do 30.000 sudionika starih 18 godina i više. PREVENT-19 je randomizirano, placebom kontrolirano, promatračima slijepo istraživanje za procjenu učinkovitosti, sigurnosti i imunogenosti NVX-CoV2373 s Matrix-M. Dizajn pokusa usklađen je s drugim ispitivanjima faze III koja su provedena pod pokroviteljstvom operacije „Brzina vorpa“ (engl. Operation Warp Speed). Uključit će dobrovoljce na približno 115 mjesta u SAD-u i Meksiku; dvije trećine upisanih osoba primit će aktivno cjepivo, a trećina placebo. (88)

Mutira li SARS-CoV-2, koliko brzo i hoće li mutacije uzrokovati fenomen imunološkog bijega kakav se vidi kod HIV-a i HCV-a? (8, 9) Vrlo je teško određivanje zaraznosti SARS-CoV-2 zbog njegovoga neprekidnog razvoja, a postoje mnogi podtipovi virusa s više od 10.000 jednonukleotidnih polimorfizama (engl. single nucleotide polymorphisms, SNP). (89) SARS-CoV-2 pokazao je mutacije kakve se nalaze i kod drugih RNK-virusa. Međutim, mutacije su spore i blage, a mutanti pokazuju gotovo slične sekvence kao u roditeljskom soju. Dorp, et al. (90) proučavali su genomsku raznolikost SARS-CoV-2 i nakon filtriranja zabilježili su 198 ponavljajućih mutacija. Većina mutacija bila je neutralna (91) ili čak štetna za sam virus (92) i bez kliničkog značaja u imunitetu cjepiva. Od početka pandemije COVID-19 SZO je primila nekoliko izvještaja o neobičnim javnozdravstvenim događajima koji su možda posljedica inačica SARS-CoV-2.

SZO rutinski procjenjuje rezultiraju li varijante SARS-CoV-2 promjenama u prenosivosti, kliničkoj prezentaciji i ozbiljnosti ili utječu li na protumjere, uključujući dijagnostiku, terapiju i cjepiva. Prethodna izvješća o mutaciji D614G i nedavna izvješća o varijantama virusa iz Kraljevine Danske, Ujedinjenog Kraljevstva i Sjeverne Irske te Južnoafričke Republike izazvali su interes i zabrinutost zbog utjecaja virusnih promjena. Preliminarni podatci sugeriraju da su stopa rasta i reproduktivni broj povišeni u područjima Ujedinjenog Kraljevstva s cirkulacijom nove verzije VOC-202012/01 u zajednici. U Južnoj Africi genomski podatci naglašavaju da je varijanta 501Y.V2 brzo istisnula druge linije koje cirkuliraju, a preliminarne studije sugeriraju da je varijanta povezana s većim virusnim opterećenjem, što može sugerirati potencijal za povećanu prenosivost; međutim, ovaj, kao i drugi čimbenici koji utječu na prenosivost, predmet su daljnje istrage. U tijeku su epidemiološke istrage kako bi se razumio porast slučajeva u tim zajednicama i potencijalna uloga povećane prenosivosti ovih varijanti, kao i jačina provedbe mjera kontrole. Iako početna procjena sugerira da 202012/01 i 501Y.V2 ne uzrokuju promjene u kliničkoj prezentaciji ili težini, ako rezultiraju većom incidencijom, to bi dovelo do povećanja broja hospitalizacija i smrtnih slučajeva oboljelih od COVID-19. Za kontrolu prijenosa ovih inačica mogu biti potrebne intenzivnije mjere javnog zdravstva. Potrebna su daljnja ispitivanja kako bi se razumio utjecaj specifičnih mutacija na virusna svojstva i učinkovitost dijagnostike, terapije i cjepiva. Ta su istraživanja složena i zahtijevaju vrijeme i suradnju različitih istraživačkih skupina. Te su studije u tijeku. (93)

Koja se vrsta imunološkog odgovora javlja kod prirodnog COVID-19 i nakon cijepljenja? Koliko je trajanje imuniteta? Infekcija SARS-CoV-2 izaziva snažan stečeni imunološki odgovor i stanica T i stanica B. (94, 95) Antitijela IgM i IgG pojavljuju se oko desetoga dana infekcije, a većina pacijenata serokonvertira u roku od tri tjedna. Antitijela se podižu protiv nukleoproteina (N) i proteina šiljka (S) viriona i imaju neutralizirajuću aktivnost. (96) Do danas nije moguće u potpunosti odgovoriti koliko će trajati imunitet jer je virus prisutan u zajednici tek posljednjih godinu dana, ali izvještaji potvrđuju da su 5 do 8 mjeseci nakon pojave simptoma gotovo sve osobe imale pozitivna protutijela na SARS-CoV-2 Spike RBD IgG. Međutim, može se koristiti znanje o trajanju imuniteta iz podataka generiranih protiv drugih dvaju koronavirusa, a to su SARS-CoV i MERS-CoV. (97, 98) Oba virusa koja su usko povezana sa SARS-CoV-2 potiču snažan i dugotrajan i T-stanični i B-stanični imunološki odgovor. Da bi program cijepljenja protiv COVID-19 uspio, odgovor antitijela postavljen protiv virusa/cjepiva mora biti dugotrajan. Sada, kada je nekoliko cjepiva na tržištu, istraživači će proučiti snagu i prirodu imunološkog odgovora protiv antigena pojedinog cjepiva (uglavnom proteina šiljka). Mnoga kandidatska cjepiva protiv obaju navedenih virusa prošla su uspješna klinička ispitivanja i sigurna su i imunogena. (99)

Kada će se postići imunitet krda? Prema najjednostavnijem modelu, prag imunosti krda ovisi o jednom parametru poznatom kao R₀ (osnovnom reproduktivnom broju). R₀ odnosi se na prosječni broj sekundarnih infekcija uzrokovanih jednom zaraznom jedinkom koja je unesena u potpuno osjetljivu populaciju. Hipotetički, ako uzmemo u obzir da patogen ima R₀ 4, to znači da će u prosjeku jedan zaraženi domaćin zaraziti još četiri tijekom zaraznog razdoblja, pod pretpostavkom da u populaciji ne postoji imunitet. Matematički je prag imunosti stada definiran s 1 – 1 / R₀ (npr. ako je R₀ = 4, odgovarajući prag imunosti stada je 0,75). Od početka širenja SARS-CoV-2 razne studije procjenjuju da je osnovni reproduktivni broj (R₀) virusa u rasponu od 2 do 6. Iz početne kohorte od 425 potvrđenih slučajeva u Wuhanu u Kini, R₀ je procijenjen na približno 2,2, što znači da u prosjeku svaka zaražena jedinka dovodi do 2,2 druge infekcije. Novije procjene podižu R₀ na 5,7, iako se mnoge procjene uklapaju u taj raspon. Ove varijacije odražavaju poteškoće u dobivanju točnih procjena R₀ u pandemiji, a trenutne procijenjene vrijednosti R₀ SARS-CoV-2 vjerojatno ne ukazuju na cjelovitu sliku dinamike prijenosa u svim zemljama. Uz pretpostavku procjene R₀ od 3 za SARS-CoV-2, prag imunosti stada iznosi približno 67%. To znači da će incidencija infekcije početi opadati kad udio pojedinaca sa stečenim imunitetom na SARS-CoV-2 u populaciji premaši 67%. Kao što je gore spomenuto, ovaj se model oslanja na pojednostavljene pretpostavke, poput homogenog miješanja stanovništva i ujednačene raspodjele imuniteta kod oporavljenih osoba u demografskim skupinama, što vjerojatno neće biti točno. Ipak, u nedostatku cjepiva ovaj osnovni model može nam dati okvirnu predodžbu o broju jedinki koje bi trebale biti zaražene da bi postigle imunitet krda s obzirom na približni prag imuniteta krda i broj stanovnika u zemlji. (100)

Koje su prioritetne skupine za cijepljenje (Table 1)? Prema planu uvođenja, provođenja i praćenja cijepljenja protiv bolesti COVID-19 u Republici Hrvatskoj (101) u nabavi cjepiva Vlada se vodi načelima jednakosti i pravičnosti, kako bi osigurana količina cjepiva bila dovoljna za besplatno cijepljenje svih građana. U tu svrhu, Hrvatska je rezervirala više od 6 milijuna doza, što uz pretežito cijepljenje u dvije doze pokriva potrebe stanovništva Hrvatske. U raspodjeli cjepiva Vlada će se također voditi načelom solidarnosti i nužne skrbi za najpotrebitije. Zbog toga će se na početku cijepljenja, kada budu dostupne tek prve količine cjepiva, cijepljenje ponajprije usmjeravati prema osobama najkrhkijeg zdravlja u domovima za starije i nemoćne osobe. Usto značajke organiziranoga kolektivnog smještaja dodatno pogoduju širenju ove bolesti. Potom slijedi cijepljenje zdravstvenih radnika i radnika u sustavu socijalne skrbi, što nije prioritet samo radi njihove osobne zaštite, već na prvom mjestu radi zaštite osjetljive populacije o kojoj se skrbe. Cijepljenje će se odvijati u tri faze: nakon prve faze, u kojoj će se cijepiti navedene rizične skupine, cijepljenje će biti usmjereno prema ostalim osobama s uvećanim rizikom, ponajprije osobama starije životne dobi i kroničnim bolesnicima kroz aktivni pristup populaciji. Zatim će se cijepljenjem obuhvatiti i osobe u pojedinim kolektivima, poput odgojno-obrazovnih ustanova i pojedinih radnih kolektiva. U trećoj fazi omogućit će se cijepljenje i svim ostalim zainteresiranim građanima.

Alergijske reakcije na koronavirusna cjepiva. Cijepljenje može biti praćeno neželjenim reakcijama, nuspojavama, koje su najčešće posljedica pokretanja zaštitnoga imunološkog odgovora, a klinički se prezentiraju bolnim otokom na mjestu inokulacije, mialgijama, artalgijama i vrućicom. Rijetke su nuspojave koje su uzrokovane alergijskim mehanizmima na pojedine sastojke cjepiva. Prema velikom, multicentričnom istraživanju, alergijske reakcije na cjepiva pojavljuju se u 1,31 slučaja na milijun doza, bez letalnog ishoda. (102) Incidenciju alergijskih reakcija na pojedino cjepivo teško je procijeniti zbog istodobne primjene više cjepiva, pogotovo u dječjoj dobi. Iskustvo cijepljenja trovalentnim cjepivom protiv gripe pokazuje učestalost alergijskih reakcija u 1,35 cijepljenih osoba na milijun primijenjenih doza. (102)

Početak cijepljenja protiv koronavirusne bolesti krajem prosinca 2020., primjenom Pzifer-BioNTech BNT162b2 cjepiva, obilježen je izvješćima o pojavi anafilaksije u 175 cijepljenih osoba nakon prve doze cijepljenja u Ujedinjenom Kraljevstvu i Sjedinjenim Američkim Državama. Detaljnim istraživanjem kliničke prezentacije alergijske reakcije, od ukupnog broja prijavljenih, za 21 cijepljenu osobu potvrđena je anafilaksija (11,1 na milijun doza cjepiva). Daljnje analize upućuju kako je u 6 osoba reakcija bila isključivo na koži, a ostalih 15 je imalo anafilaksiju (zahvaćanje kože, respiratornog, kardiovaskularnog i/ili probavnog sustava), što upućuje na učestalost anafilaksije od 1:125.000 primijenjenih doza cjepiva Pfizer-BioNTech BNT162b2. U anamnezi je njih sedamnaestero imalo prethodnu alergijsku reakciju, a među njima sedmero i anafilaksiju. Medijan pojave simptoma bio je 13 minuta, i u svih osoba je uslijedio oporavak. Osamdeset i šestero je imalo neanafilaktičnu alergijsku reakciju, a 61 nuspojavu koja je opisana kao nealergijska. Za sedmero cijepljenih osoba još se razmatra mehanizam nastanka nuspojava. (103, 104) Nakon primjene prvih doza cjepiva Moderna mRNA-1273 prijavljeno je 108 teških alergijskih reakcija te se detaljnim istraživanjem utvrdila anafilaksija u 10 cijepljenih osoba (2,5 na milijun cijepljenih osoba). Sve su se osobe oporavile. Za devet osoba je prijavljen anamnestički podatak o alergiji, a među njima petero je imalo prethodnu anafilaksiju. Od ukupnog broja 108, njih 47 je imalo neanafilaktične alergijske reakcije, kod 47 je zaključeno da se radi o nealergijskoj nuspojavi, a za četvero nije bilo dovoljno podataka za procjenu rizika od anafilaksije. (105) S obzirom na to da su koronavirusna cjepiva nova, s novim mehanizmima djelovanja, mogu se očekivati alergijske reakcije koje nisu uočene tijekom kliničkog istraživanja, budući da su u njima isključivani ispitanici s anamnezom za alergijske bolesti.

Alergijske reakcije najčešće nisu posljedica senzitizacije na aktivnu komponentu cjepiva, nego na inaktivne komponente, pomoćne tvari poput antibiotika i konzervansa, koji se dodaju radi pojačavanja imunološkog odgovara, sprječavanja kontaminacije bakterijama i stabilnosti djelovanja cjepiva tijekom skladištenja i transporta. U pomoćne tvari ubrajaju se i polietilen-glikol i polisorbat, koji se najčešće spominju kao mogući pokretači alergijske reakcije na koronavirusna cjepiva. Polietilen-glikol (PEG) široko se primjenjuje u medicinskim i kozmetičkim proizvodima te u kućanstvu. Iako se smatrao biološki inaktivnim, uočen je razvoj anti-PEG-IgG antitijela u osoba liječenih PEG-preparatima, kao i anti-PEG-IgE i anti-PEG-IgM u općoj populaciji. (106) Godišnje se izvješćuje o 2–8 slučajeva anfilaksije na medicinske proizvode koji sadrže PEG, (107) a zabilježene anafilaktične reakcije liječene su s više doza adrenalina. (107) Polietilen-glikol (macrogol) prvi put se upotrebljava pri izradi mRNK-cjepiva protiv koronavirusne bolesti (Pfizer-BioNTech BNT162b2 i Moderna mRNA-1273), gdje mu je uloga stabilizacija lipidnih nanočestica koje sadrže mRNK. Niska učestalost do sada opisanih anafilaktičnih reakcija na medicinske proizvode PEG nije u korelaciji s puno višom incidencijom prijavljenih anafilaktičnih reakcija na cjepivo Pfizer, što otvara mogućnost imunogenosti drugih sastojaka cjepiva. Polisorbat je derivat polietilen-glikola, niže je molekularne mase te s manjim rizikom pokreće alergijsku reakciju. Sastojak je mnogih medicinskih proizvoda (cjepiva, različitih injektabilnih lijekova uključivši biološke preparate i monoklonska antitijela) te cjepiva za koronavirusnu bolest AstraZeneca i Johnson & Johnson. Opisana je anafilaksija na polisorbat u laboratorijskih životinja i u ljudi. Trenutno se preporučuje ne cijepiti osobe s alergijom na polisorbat cjepivima Pfizer-BioNTech i AstraZeneca ChAdOx1. Iako su opisane i križne reakcije na polisorbat i PEG u kožnom testu, iskustvo pokazuje kako osobe s alergijom na PEG podnose polisorbat 80. Količina polisorbata 80 u cjepivu AstraZeneca ChAdOx1 jednaka je količini koja se nalazi u većini cjepiva protiv sezonske gripe, kod kojega nisu zabilježene učestale alergijske reakcije. Stoga preporuke javnog zdravstva u Velikoj Britaniji smatraju sigurnim cijepljenje osoba koje su alergične na PEG cjepivom AstraZeneca ChAdOx1. (108)

Evaluacija osoba s prethodnim teškim alergijskim reakcijama prije cijepljenja protiv koronavirusne bolesti. S obzirom na iskustvo o pojavi anafilaksije nakon cijepljenja cjepivom Pfizer-BioNTech COVID-19 BNT162b2, stručna društva iznose preporuke o probiru osoba s većim rizikom za alergijske reakcije na koronavirusna cjepiva. (109–112) Osobe s najvećim rizikom, koje imaju potvrđenu ranu (<4 sata) ili tešku alergijsku reakciju na PEG, polisorbat ili polioksil 35 u injektibilnim lijekovima ili cjepivima, trebaju konzultaciju alergologa-imunologa i dijagnostičku obradu prije cijepljenja. Umjereni rizik imaju osobe s anamnezom o teškim alergijskim reakcijama na injektibilne lijekove i cjepiva, hranu, lijekove, venome, lateks te osobe s idiopatskom anafilaksijom. Ovu skupinu treba cijepiti s periodom opservacije od 30 minuta. Najniži rizik imaju osobe s alergijom (ne i anafilaksijom) na cjepiva, hranu, venome, lateks i lijekove te osobe s astmom i mastocitozom, a nakon cijepljenja treba ih nadzirati 15 minuta. Tijekom opservacije neophodna je nazočnost medicinskog osoblja educiranog i opremljenog za liječenje anafilaksije. Pri sumnji i prijavi moguće alergijske reakcije na cjepivo neophodno je detaljno zapisati vremenski slijed i težinu kliničke reakcije uz vitalne parametre, tijek oporavka, primjenu lijekova te uzimanje minimalno dvaju uzoraka triptaze (prvi uzorak u prva dva sata i drugi uzorak 24 sata nakon suspektne alergijske reakcije).

U diferencijalnoj dijagnozi anafilaksije obvezno je razmotriti neimunološke reakcije poput vazovagalne reakcije, sinkope, napadaja panike i anksioznosti te disfunkcije glasnica.

Strah od reakcije preosjetljivosti, posebno među pacijentima s već postojećom dijagnosticiranom alergijskom bolešću, a pogotovo s rasprostranjenijom sumnjom na alergijsku reakciju na različite antigene, može dovesti do neopravdanog oklijevanja u provedbi cijepljenja, čime se ugrožava cilj postizanja imuniteta krda.