Prospektivno usporedbeno (engl. head-to-head) randomizirano dvostruko slijepo intervencijsko istraživanje provedeno je u rodilištu Klinike za ženske bolesti i porodništvo KBC-a Sestre milosrdnice u Zagrebu. Etičko povjerenstvo odobrilo je istraživanje. U vrijeme njegova provođenja epiduralna analgezija kao metoda obezboljavanja porođaja nije bila dostupna u rodilištu Klinike za ginekologiju i porodništvo. Uz pismeni pristanak ispitanice su bile zdrave rodilje neovisno o dobi, podijeljene u dvije skupine metodom restriktivne randomizacije: rodilje kod kojih je primijenjen tramadol i rodilje u kojih je primijenjen petidin. Ampule lijekova numerirane su i upisane bez vidljiva naziva lijeka. Liječnici nisu znali koji su analgetik odabrali niti su rodilje znale koji su analgetik primile. Navedeni lijekovi aplicirani su u dozi od 50 mg intravenski. Tijek porođaja praćen je partogramom prema Friedmanu, a stanje ploda nadzirano kontinuiranim kardiotokografskim zapisom (CTG). Prema smjernicama opstetričke struke, u slučajevima prepatološkog ili patološkog CTG zapisa izmjeren je stupanj kiselosti fetalne krvi (fetalna pH-metrija). Stanje novorođenčeta procijenjeno je nalazom acidobaznog statusa iz krvi pupkovine, a vitalnost neposredno nakon rođenja bodovanjem prema Apgarovoj. Pri respiratornoj depresiji uz održanu srčanu akciju novorođenčeta primijenjen je antidot nalokson u dozi od 0,1 mg/kg. Kriteriji za uključivanje ispitanica u istraživanje bili su: postojanje znakova spastičnog porođaja (uznemirenost, zadebljanje i rigiditet ušća maternice, nenapredovanje porođaja unatoč dobrim trudovima), otvorenost ušća od 3 do 7 cm, stav ploda glavom, uredan CTG zapis pri prijmu u trajanju od 20 minuta i pismeni pristanak rodilje. Svaka rodilja s određenim nalazom otvorenosti ušća imala je svoj par u drugoj skupini. U istraživanje nisu uključene rodilje s poznatom preosjetljivošću na opioidne analgetike, bolestima bubrega, jetre, težim srčanim bolestima, znakovima prijeteće eklampsije ili s eklampsijom, težim plućnim bolestima, glaukomom, ulceroznim kolitisom, akutnim traumama glave, duljom opstipacijom ili akutnim proljevima, one u stanjima koja nalažu primjenu drugih lijekova u porođaju poput psihofarmaka, hormona štitne žlijezde, cimetidina, tricikličkih antidepresiva, antihipertenzivnih lijekova, u akutnom ili kroničnom pijanstvu, ovisnostima o drogama ili lijekovima, s akutnom i kroničnom respiratornom insuficijencijom posteljice. Iz istraživanja su isključene i rodilje koje su tijekom porođaja odustale od sudjelovanja. Skupine su posebno analizirane s obzirom na trajanje porođaja, subjektivan doživljaj boli prema numeričkoj ljestvici za procjenu boli (VAS od 0 do 10 bodova) prije aplikacije, 10 minuta i 30 minuta poslije aplikacije lijeka, CTG zapis, pojavnost nuspojava nakon primjene lijekova, Apgarin zbroj u novorođenčeta u prvoj i petoj minuti nakon rođenja te vrijednosti pH iz njegove pupčane vene. Kao vrijednost standardne devijacije upotrijebljen je teorijski raspon od 30% srednje vrijednosti, što je granica prihvatljive disperzije. Pri analizi podataka služili smo se testom razlike u proporcijama dvaju nezavisnih skupova i Studentovim t-testom. Prije provedbe t-testa normalnost je ispitana Kolmogorov-Smirnovljevim testom.

Istraživanjem je obuhvaćeno 60 rodilja, podijeljenih u dvije skupine ovisno o vrsti primijenjenog opijata. Jedna je skupina od 30 ispitanica primila tramadol, a drugih 30 ispitanica primalo je petidin. Analizom skupina ispitane su razlike u analgetskom učinku, trajanju porođaja, pojavnosti nuspojava, CTG zapisu i neonatalnom ishodu s obzirom na ocjenu vitalnosti novorođenčeta prema Apgarovoj i vrijednosti pH iz pupčane vene. Nakon provedenog istraživanja zabilježena je veća učestalost nuspojava u rodilja kod kojih je primijenjen petidin u odnosu prema onima kod kojih je primijenjen tramadol, uz statistički značajnu povezanost (Table 1). Analizom zastupljenosti nuspojava utvrdili smo da je najčešća nuspojava u rodilja kod kojih je primijenjen tramadol bila pospanost, dok je u rodilja kod kojih je primijenjen petidin najzastupljenija bila vrtoglavica (Table 1). Statistički značajno češća bila je pojava vrtoglavice, suhoće usta i nesvjestice u rodilja kod kojih je primijenjen petidin, dok je pospanost bila statistički značajno češća pojava u rodilja koje su primile tramadol (Table 1). Neke su pacijentice imale više nuspojava.

Statistički značajno niža vrijednost boli nakon 10 minuta i 30 minuta utvrđena je u pacijentica kod kojih je upotrijebljen petidin (Table 2).

U obje promatrane točke mjerenja utvrđena je negativna razlika boli u pacijentica kod kojih je primijenjen petidin, dok je već nakon 30 minuta efekt primjene tramadola iščeznuo (pozitivna razlika osjeta boli u odnosu prema početnom mjerenju) (Table 2). Nije utvrđena statistički značajna razlika u učestalosti ranih deceleracija (DIP 1) na CTG zapisu, sužene undulacije, kasnih deceleracija (DIP 2) ili silentnog CTG zapisa između promatranih skupina (Table 3). U novorođenčadi obje promatrane skupine nije bilo statističke značajne razlike u vrijednostima Apgarina zbroja (Table 4), kao ni u vrijednostima pH iz pupkovine (Table 5). Statistički značajno dulje trajanje porođaja zabilježeno je nakon primjene petidina u odnosu prema tramadolu (Table 6).

Poznavanje složenosti i interakcije različitih aspekata bolnog doživljaja može pomoći u pristupu trudnici i uklanjanju boli. Nociceptivna, kognitivno-bihevioralna i afektivno-motivacijska najvažnije su dimenzije boli pri porođaju. Nociceptivni bolni podražaj za vrijeme drugoga porođajnog doba zbog rastezanja tkiva porođajnog kanala osnovni je neurofiziološki mehanizam boli u porođaju. (1) U integraciji percepcije i stvaranja negativnog doživljaja boli zasnovanog na prethodnim iskustvima i emocijama sudjeluju veze limbičkih struktura mozga s korteksom i opisuju afektivno-motivacijsku dimenziju boli. (1, 2) Pri procjeni kvalitete boli kod svake rodilje potrebno je imati na umu i različite načine individualne ekspresije neugode, tj. kognitivno-bihevioralne dimenzije boli. (1) Bez obzira na prethodno opisane spoznaje o boli, intenzivna neugoda pri porođaju često je praćena strahom. Aktivacija simpatičkoga živčanog sustava i porast razine cirkulirajućih katekolamina u stanjima boli i straha smanjuju protok krvi kroz posteljicu, a hiperventilacija majke s posljedičnom hipokarbijom i pomicanjem krivulje oksihemoglobina ulijevo ometa dostatnu opskrbu fetusa kisikom i pojačava doživljaj boli. (3) Zbog toga je poželjan terapijski pristup usmjeren prema prepoznavanju različitih dimenzija boli i uklanjanju straha i patnje, uz istodobno osiguranje urednog tijeka porođaja. Nefarmakološke metode ublažavanja boli, temeljene na endogenim mehanizmima modulacije boli, zasad nisu općeprihvaćene u kliničkom radu. U modernoj rađaonici prednost se daje narkoticima, sedativima i spazmoliticima. Epiduralna analgezija najučinkovitija je metoda obezboljavanja porođaja. (4) Kad epiduralna analgezija nije dostupna, kao što je to bilo u rodilištu Klinike tijekom provođenja ovog istraživanja, a u želji za brzom i učinkovitom analgezijom u vrijeme jake boli i intenzivnih trudova, izbor je parenteralna primjena opioida. (5, 6) Kupiranje boli postiže se primjenom pojedinačnih doza opioida, koje se mogu i ponoviti ovisno o željenom stupnju kontrole boli. Bolja kontrola boli uz smanjenje neželjenih učinaka može se postići i primjenom trajnih intravenskih pumpa. (7) Prijenos opioida preko posteljice zbiva se pasivnom difuzijom. (8) U odraslih se eliminacija opioida uvelike postiže konjugacijom s glukuronidima u jetri. Jedan od najčešće propisanih opioidnih analgetika za ublažavanje umjerene do jake boli pri porođaju jest petidin, sintetski derivat s farmakološkim učinkom sličnim morfinu, u anglosaskoj literaturi poznat kao meperidin. Metabolizam petidina u jetri zbiva se N-demetilacijom u norpetidin. Neželjena djelovanja petidina jesu pospanost, zamućenost vida, retencija urina, suhoća usta, mučnina, povraćanje, a svojstvo norpetidina kod visokih doza petidina jest i halucinogeni i konvulzivni učinak. Osim depresije disanja, moguće posljedice u novorođenčadi jesu hipotermija, problemi s hranjenjem, suženo stanje svijesti. (9) U sustavnom pregledu literature koji su proveli Bricker i Lavender, a uključivao je analizu intravenske, intramuskularne i epiduralne analgezije, paracervikalnog bloka i metode analgezije koju kontrolira pacijentica za vrijeme porođaja, ne postoje jasni dokazi o prednosti jednog od opioida (tramadol, meptazinol, dijamorfin, pentazocin, nalbufin, butorfanol, morfij i fentanil) u odnosu prema petidinu s obzirom na neonatalni ishod. (10)

Zbog mogućega jačeg djelovanja petidina na majku u obliku pospanosti, ali i depresije disanja u novorođenčadi, njegova uloga u ublažavanju porođajne boli i dalje je predmet istraživanja. Učinak depresije disanja u novorođenčeta najuočljiviji je ako je porođaj dovršen dva do tri sata nakon intravenske primjene lijeka. (6) Aktivni metabolit normeperidin djeluje na centar za disanje i srčanu akciju fetusa, fetalno ponašanje i prihvaćanje dojenja. (11–13) Slijedom navedenoga potrebno je razmotriti primjenu drugih, učinkovitijih lijekova s povoljnijim analgetskim učinkom i opstetričkim ishodima. U odnosu prema petidinu najčešće rabljeni opioidni analgetik jest tramadol. (14) To je slabi agonist u-opioidnih receptora i slabi inhibitor unosa noradrenalina. Prednost tramadola u odnosu prema petidinu jest da ne izaziva depresiju disanja. Unatoč slabijem analgetskom učinku tramadola primjena kombinirane epiduralne/spinalne analgezije, kao i epiduralne analgezije koju kontrolira pacijentica (PCEA) te intravenske analgezije što ju kontrolira pacijentica (PCIA) s tramadolom znatno skraćuje drugo porođajno doba, a bez važnijeg utjecaja na srčanu akciju djeteta. (6, 15) Metabolizam tramadola zbiva se preko citokrom-oksidaza, enzimima CYP2D6 i CYP3A4, zbog čega kod osoba s pojačanom ili oslabljenom funkcijom enzima postoje i razlike u analgetskom učinku i pojavnosti nuspojava. (16) Osobe koje su brzi metabolizatori imaju slabiji odgovor na lijek, ali i manje neželjenih reakcija. Prema rezultatima farmakogenetičkog istraživanja koje je provedeno u Hrvatskoj istodobno kad i naše istraživanje, učestalost fenotipa slabih metabolizatora supstrata CYP2D6 iznosila je 3%, a brzih metabolizatora 4%. (17)

U izvješću Svjetske zdravstvene organizacije iz 2018. godine navedeni su rezultati 6 studija koje su uspoređivale ishode nakon intramuskularne primjene tramadola i petidina u porođaju. Objavljeni su rezultati istraživanja provedenih na ukupno 483 ispitanice. Usporedbom rezultata istraživanja koja su ispitivala intramuskularnu primjenu tramadola i petidina utvrđeno je da ne postoje sigurni dokazi o prednosti jednog od dvaju lijekova s obzirom na analgetski učinak, način dovršenja porođaja, nuspojave u obliku pospanosti i povraćanja, Apgarinog zbroja u novorođenčadi i pojavnosti njihova respiratornog distresa. Stoga, a na temelju analize podataka o intramuskularnoj primjeni lijeka, u preporukama Svjetske zdravstvene organizacije iz 2018. primjena tramadola nije navedena. (18) U kontekstu usporedbe primjene tramadola s primjenom neopioidnih analgetika pri porođaju, godine 2014. objavljeno je istraživanje na uzorku od 200 rodilja koje je uspoređivalo analgetski učinak tramadola i paracetamola i dokazalo da je paracetamol u dozi od 1000 mg intravenski imao znatno bolji analgetski učinak uz kraće trajanje porođaja te manju pojavnost nuspojava poput mučnine i povraćanja u odnosu prema tramadolu primijenjenom u dozi od 100 mg intramuskularno. (19) Iako je donedavno prevladavalo mišljenje da paracetamol ne utječe na zatvaranje arterijskog duktusa u novorođenčadi, novija klinička istraživanja pokazuju kako paracetamol u dozi od 15 mg/kg tjelesne težine novorođenčeta tijekom tri dana učinkovito zatvara arterijski duktus. (19–23) S obzirom na navedeno, preostaje ispitati ulogu i analgetski učinak tramadola u porođaju, kao i djelovanje na neonatalni ishod. U velikom dijelu radova koji su analizirali analgetski učinak tramadola tijekom porođaja, doza tramadola bila je 100 mg ili 1 mg/kg primijenjena intramuskularno. Malen je broj radova koji su uspoređivali minimalne doze, obje primijenjene intravenski. U našem je slučaju intravenska primjena bila poželjnija s obzirom na jednostavnost primjene lijeka i brže djelovanje. Žarište interesa bila je analiza primjene minimalne početne doze. Rezultati našeg istraživanja pokazali su znatno kraće trajanje porođaja u rodilja nakon primjene tramadola u odnosu prema petidinu i podudaraju se sa zaključcima istraživanja Maryam Khooshideh o ulozi ovih dvaju analgetika u porođaju. (13) Za razliku od Khooshidehina istraživanja, u kojemu je srednje vrijeme trajanja porođaja bilo 4 sata nakon primjene tramadola, (13) dovršetak porođaja u našem istraživanju bio je u roku od 6,16 sati. Dulje srednje vrijeme trajanja porođaja zabilježeno je u istraživanju Viegasa i suradnika i iznosilo je 7,9 sati. (24) Isto tako, dulje trajanje porođaja zabilježeno je i u Hussleinovoj studiji, no bez dokazane statističke značajnosti. (25) Testiranjem djelovanja petidina na glatku muskulaturu uterusa miševa pokazano je da petidin u aktivnoj fazi porođaja povećava kontraktilnost mišića uterusa i može biti razlog kraćeg trajanja porođaja. Na histološkim preparatima tkiva uterusa rodilja, dobivenog carskim rezom, dokazan je suprotni efekt petidina. (26) Za razliku od petidina, studija o učinku tramadola na kontraktilnost uterine muskulature zečeva u porođaju pokazala je stimulirajući efekt na tkivo uterusa u obliku povećanja amplitude i trajanja kontrakcije, bez učinka na učestalost kontrakcija. (27) Analiza neželjenih učinaka pokazala je da je učestalost nuspojava bila veća u skupini ispitanica koje su primale petidin. U našem istraživanju najčešća nuspojava u rodilja nakon primjene tramadola bila je pospanost, a u rodilja kod kojih je primijenjen petidin vrtoglavica. U literaturi se spominje manja učestalost mučnine, povraćanja i pospanosti nakon primjene tramadola u odnosu prema petidinu iako postoje i suprotni zaključci. (13, 24, 28) Keskin i suradnici u svojem su radu dokazali veću učestalost mučnine i pospanosti nakon primjene tramadola u odnosu prema petidinu. (28) U našem istraživanju statistički značajno manja bila je učestalost vrtoglavice, suhoće usta i nesvjestice u rodilja kod kojih je primijenjen tramadol. Iako je porođaj trajao dulje, statistički značajno manja bol utvrđena je u pacijentica koje su primale petidin, dok je efekt primjene tramadola iščeznuo nakon 30 minuta (pozitivna razlika osjeta boli u odnosu prema početnom mjerenju). Nedostatak ove studije koji utječe na interpretaciju rezultata jest činjenica da nisu istaknute razine VAS-a prije i poslije primjene lijeka. U istraživanju smo pratili objektivne znakove spastičnog porođaja (uznemirenost trudnice, zadebljanje i rigiditet ušća maternice, nenapredovanje porođaja unatoč dobrim trudovima), a razlikama vrijednosti prema VAS-u praćen je subjektivan doživljaj boli. Buduća istraživanja trebala bi usporediti početni i konačni subjektivan doživljaj boli prema VAS-u. Analizom CTG zapisa za vrijeme porođaja nije utvrđena statistički značajna razlika pojavnosti prepatološkog ili patološkog CTG zapisa. Prema našem istraživanju, neposredno nakon rođenja, u prvoj i petoj minuti, srednje vrijednosti Apgarina zbroja u novorođenčadi majka koje su primale tramadol bile su više nego u novorođenčadi majka koje su primale petidin, ali bez statistički značajne razlike. Srednje vrijednosti Apgarina zbroja nakon primjene tramadola iznosile su 8,69 ± 2,61 u prvoj minuti te 9,54 ± 2,86 u petoj minuti poslije rođenja, što je više od srednjih vrijednosti 8 (+ 1,7) i 9,1 (+ 1,2) koje navode Hedi Claahsen-van der Grinten i suradnici, (29) dok statistički značajne razlike nisu zabilježene u studiji Keskina i suradnika. (28)

Pri analizi dviju vrsta opioidnih analgetika nije utvrđena statistički značajna razlika u vrijednosti pH iz pupčane vene.

Oba primijenjena opioidna analgetika imaju prednosti i nedostatke. Tramadol skraćuje trajanje porođaja, a petidin ima jači analgetski učinak, ali i više neugodnih nuspojava za majku. Neonatalni je ishod neovisan o vrsti opioida. Zato je u kliničkoj praksi potrebno individualizirati pristup rodiljama i odlučiti se za opioid koji nam u danom trenutku učinkovitije pomaže pri vođenju porođaja. Želimo li bolji analgetski učinak, upotrijebit ćemo petidin, a ako želimo skratiti porođaj, odlučit ćemo se za tramadol.

Svi postupci u ovom istraživanju provedeni su sukladno etičkim standardima institucijskog odbora odgovornog za izvođenje istraživanja na ljudima i u skladu su s Helsinškom deklaracijom iz 1975. godine, revidiranom 1983. godine.