LV Lijec Vjesn Lijecnicki Vjesnik Lijec. Vjesn. 0024-3477 1849-2177 Croatian Medical Association LV-143-103 10.26800/LV-143-3-4-5 Clinical observation Gordon Holmesov sindrom prvi put dijagnosticiran u Hrvatskoj Gordon Holmes syndrome – first time diagnosed in Croatia https://orcid.org/0000-0003-1446-2989BrinarVesna12TomšićKarin Zibar3OzretićDavid4StepčićFranko5 Poliklinika za neurologiju i internu Medicinu „Cortex“ Zagreb Medicinski fakultet sveučilišta u Zagrebu Zavod za endokrinologiju, Klinika za unutrašnje bolesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb Klinički zavod za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb Neurology Clinic, 10231 Old Ocean City Blvd, Suite 101, Berlin, MD 21811, USA Adresa za dopisivanje: Prof. prim. dr. sc. Vesna Brinar, https://orcid.org/0000-0003-1446-2989 Poliklinika za neurologiju i internu medicinu „Cortex“ Zagreb, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu; e-pošta: vesna.brinar@gmail.com 042021 143 3-4 103 107 2021 Croatian Medical Association This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License. SAŽETAK

Prikazuje se 38-godišnja bolesnica koja se klinički prezentirala ataksijom, kognitivnom disfunkcijom i sekundarnom amenorejom, s izraženim hiperintenzivnim promjenama na magnetskoj rezonanciji mozga (MR). Klinički simptomi počeli su u dobi od 20 godina razvojem sekundarne amenoreje, nestabilnosti u hodu i kognitivnom disfunkcijom. Iako je ovakav skup povezanih simptoma ataksije, primarne/sekundarne amenoreje uslijed hipogonadotropnog hipogonadizma i kognitivne disfunkcije poznat kao Gordon Holmesov sindrom (GHS), takav do sada nije opisan u Hrvatskoj. Zbog navedenog, dotadašnja klinička dijagnostika u različitim neurološkim institucijama koja je bila u početku usmjerena primarno na ataksiju, kognitivni poremećaj te nalaz hiperintenzivnih promjena na MR-u mozga, zanemarujući sekundarnu amenoreju, bila je neuspješna. Analizom velike grupe autosomno-recesivnih cerebelarnih ataksija naša grupa uočila je podudarnost skupa kliničkih simptoma: cerebelarne ataksije, kognitivne disfunkcije i hipogonadotropnog hipogonadizma, uz karakterističan MR nalaz specifičnih subkortikalnih hiperintenzivnih promjena bijele tvari, talamusa i moždanog debla i cerebelarne atrofije, koji čine sindrom uzrokovan mutacijom gena ATM RNF216, Gordon Holmesov sindrom. Sekvencijska genomska analiza učinjena u Variantyx laboratoriju u SAD-u pokazala je u naše bolesnice složenu heterozigotnu mutaciju RNF216 što je potvrdilo dijagnozu GHS-a, prvi put dijagnosticiranog u Hrvatskoj.

 SUMMARY

We present a 38-year-old woman with clinical presentation of ataxia, cognitive impairment, and secondary amenorrhea with remarkable brain hyperintensities on brain magnetic resonance imaging (MRI). Clinical symptoms began at the age of 20 years with the development of secondary amenorrhea, instability, and cognitive dysfunction. Although this set of medical symptoms of ataxia, primary/secondary amenorrhea due to hypogonadotropic hypogonadism, and cognitive impairment are known as Gordon Holmes syndrome, such has not been described in Croatia so far. Because of this, the patient was unsuccessfully diagnostically investigated in various neurological institutions on different neurodegenerative diseases, primarily based on ataxia, cognitive impairment, and remarkable brain hyperintensities on brain MRI. We started to analyze a large group of possible genetically triggered autosomal-recessive degenerative ataxias, and noticed compatibility of clinical symptoms: cerebellar ataxia, cognitive impairment, and hypogonadotropic hypogonadism, along with brain MRI changes characterized with significant subcortical white matter, thalamic, and brain steam confluent patchy areas of hyperintensity and cerebellar atrophy, that constitute a syndrome caused by ATM RNF216 gene mutation, Gordon Holmes syndrome (GHS). Genetic analysis in Variantyx laboratory in the USA performing whole-exome sequencing showed compound heterozygous for RNF 216 mutation, which confirmed the diagnosis of GHS, for the first time diagnosed in Croatia.

 Deskriptori CEREBELARNA ATAKSIJA – genetika, komplikacijeHIPOGONADIZAM – genetika, komplikacijeAMENOREJA – etiologijaGONADOTROPIN OSLOBAĐAJUĆI HORMON – genetika, nedostatakMUTACIJAUBIKVITIN-PROTEIN LIGAZE – genetikaUBIKVITINACIJASPOZNAJNI POREĆAJ – komplikacijeMOZAK – dijagnostički slikovni prikaz, patologijaMAGNETSKA REZONANCIJASINDROM Deskriptors CEREBELLAR ATAXIA – complications, geneticsHYPOGONADISM – complications, geneticsAMENORRHEA – etiologyGONADOTROPIN-RELEASING HORMONE – deficiency, geneticsMUTATIONUBIQUITIN-PROTEIN LIGASES – geneticsUBIQUITINATIONCOGNITIVE DYSFUNCTION – complicationsBRAIN – diagnostic imaging, pathologyMAGNETIC RESONANCE IMAGINGSYNDROME

Gordon Holmes je 1908. godine prvi put opisao i publicirao rijetku autosomno-recesivnu neurodegenerativnu bolest koja nastupa u odrasloj dobi, nazvanu Gordon Holmesov sindrom (GHS). Tipična klinička prezentacija ovog sindroma karakterizirana je ataksijom, kojoj ponekad prethodi dizartrija, hipogonadotropnim hipogonadizmom uz usporenje puberteta i slabiju razvijenost sekundarnih spolnih osobina te u početku blagim kognitivnim poremećajem s postupnim razvojem demencije. (1) GHS najčešće započinje u odrasloj dobi, no može se manifestirati od djetinjstva, pa sve do četrdesete godine života. (2–8) Gotovo stotinu godina nakon prvog opisa GHS-a napredak u genetskom testiranju omogućio je genetsku karakteristiku ovog fenotipa uzrokovanog mutacijom gena RNF216. (9, 10) RNF (engl. Really Interesting New Gene finger) su proteini koji se nalaze u stotinama proteina s vrlo važnom ulogom u transmisiji ubikvitina prema drugim tvarima kao i prema samim RNF proteinima. RNF216 gen dešifrira E3 ubikvitin-protein ligazu koja je uključena u autofagocitozu i celularnu homeostazu. (9–13) Brojna istraživanja bolesnika s GHS-om potvrdila su mutaciju gena RNF216. (11–13) Daljnja istraživanja identificirala su digeničku homozigotnu mutaciju u genu RNF216 i OTUD4 koji dešifriraju proteine odgovorne za regulaciju ubikvitinacije, ukazujući da se radi o poremećaju koji je odgovoran za homeostatske stanične procese i koji može uzrokovati patološke poremećaje malog mozga, hipokampalne, hipotalamičke regije mozga te hipofizno-reproduktivne funkcije, kao i oštećenja bijele tvari mozga. (9–13) Osim mutacije RNF216 i OTUD4 povezane s ubikvitinacijom, nešto recentnije nađena je i mutacija gena STUB1. (14)

Pokazalo se da izolirana ili kombinirana mutacija gena RNF216 uzrokuje tipičnu kliničku simptomatiku GHS-a, s mogućnošću razvoja i drugih neuroloških ili neneuroloških poremećaja poput poremećaja pokreta ili korioidalne distrofije (Bouchard Neuhauseova bolest, Huntington-like GHS), ali i drugih mogućih kombinacija simptoma. (15–18)

Prikaz bolesnika

Bolesnica je rođena 1982. godine, od 16. godine života razvijala je povremene migrenske atake s popratnom senzornom aurom. U dvadesetim godinama života razvila je sekundarnu amenoreju. Migrenske glavobolje tada postaju rjeđe, usprkos hormonskoj nadomjesnoj terapiji. U to vrijeme primjećuje razvoj kognitivnog poremećaja koji se pogoršavao i onemogućio joj daljnje fakultetsko obrazovanje. Nakon nekoliko godina bezuspješnog nastojanja da završi započeto obrazovanje započela je radnu aktivnost asistenta u nastavi za djecu s teškoćama u razvoju. U dobi od 34 godine počinje razvijati nejasniji govor te nestabilnost u hodu. Nakon godinu dana dolazi do daljnje postupne progresije tegoba te bolesnica započinje neurološku obradu u raznim neurološkim institucijama u Hrvatskoj, koja nije dovela do dijagnoze poremećaja. U tadašnjim dijagnostičkim istraživanjima uzrok sekundarne amenoreje nije ispitan, niti je uključen u dijagnostičko razmatranje.

Prilikom naše evaluacije utvrdili smo sljedeće značajke:

Anamneza i somatski status

Menarhe s 15 godina, od 20. godine života sekundarna amenoreja, urednih vitalnih funkcija i somatskog statusa, prisutne uredno razvijene sekundarne spolne osobine, uredna kontrola sfinktera.

 Neurološki pregled

Oštrina vida obostrano uredna VOU 20/20. Periferno vidno polje ispitano orijentacijski (prstom), također uredno.

Ishiara test 10/10 prikaza, obostrano uredno.

Oftalmološki okularna koherentna tomografija, uredan nalaz.

Bulbomotorika urednog nalaza s potpunim kretnjama bulbusa desno, lijevo te u vertikalnim kretnjama.

Nistagmus i dvoslike nisu registrirani.

Bez poremećaja inervacije ostalih mozgovnih živaca.

Motorička snaga na udovima uredna 5/5, tonus muskulature uredan, održavanje udova u antigravitacijskom položaju uredno.

Mišićni refleksi obostrano simetrični 2+. Trbušni i plantarni refleksi prisutni, simetrični.

Testovi koordinacije prst – nos, peta – koljeno, diskretno dismetrični obostrano, izrazitije na lijevim udovima, uz naznačen intencijski tremor.

Senzorne funkcije površinskog, dubokog i integrativnog osjeta uredne.

Registrirana je blaža disartrija.

U pokusu prema Rombergu nesigurnost – titubacija, u hodu i u tandem Rombergu izražena nestabilnost.

 Kognitivno testiranje MoCA test

Vizuospacijalne i egzekutivne funkcije

Naizmjenično povlačenje između brojka i slova

Vizualno-konstrukcijske sposobnosti (crtanje kocke)

Vizualno-konstrukcijske sposobnosti (crtanje sata)

Imenovanje 3/3

Pojmovi koje treba upamtiti – bez bodovanja

Pažnja

Ponavljanje serije brojeva

unaprijed i unatrag 2/2

Budnost 1/1

Serija oduzimanja broja 7 1/3

Govor

Ponavljanje rečenice 1/2

Tečnost govora 0/1

Apstraktnost 1/2

Odgođeno sjećanje 2/5

Orijentacija 5/6

Rezultat testa: 19/30 (normalno >25/30)

Nalaz MR mozga: konfluirajući hiperintenziteti bijele tvari čeonog i tjemenog režnja bez zahvaćanja U-vlakana. Periventrikularna bijela tvar pokazuje hiperintenzivna oštećenja s ekstenzijom u posteriorni dio kapsule interne s mrljastim hiperintenzitetima u talamusu, te supkortikalnoj tvari temporalnih režnjeva, tegmentuma ponsa i malog mozga. Prisutna je cerebelarna atrofija (Figure 1.).

Brain MRI: axial FLAIR (a-d) and T2 (e) slices. Confluent hyperintensity is seen in white matter of frontal and parietal lobes, with sparing of U-fibers (a). Periventricular white matter is also affected with extension to posterior limb of internal capsule (b), patchy hyperintensities are seen in thalami (b), subcortical white matter of temporal lobes (c), tegmentum of pons (d), and cerebellar white matter (e). Cerebellar atrophy (e).

Endokrinološkom obradom utvrđen je hipogonadotropni hipogonadizam – niska koncentracija estradiola uz nisku koncentraciju gonadotropina (estradiol < 37 pmol/l, FSH 0,5 IU/L, LH 0 IU/L) koji je uzrok sekundarnoj amenoreji. Očuvana je funkcija ostalih stanica prednjeg režnja hipofize.

 Rasprava

Klinički i diferencijalno-dijagnostički pristup bolesniku s izoliranom ataksijom ili ataksijom u kombinaciji s drugim neurološkim i neneurološkim simptomima ozbiljan je dijagnostički izazov. Bolesnica koju prikazujemo prezentirala se trunkalnom i apendikularnom ataksijom, dizartrijom i kognitivnom disfunkcijom koje mogu uzrokovati različiti neuropatološki poremećaji, zbog čega je inicijalno obrađivana u više neuroloških institucija. U tom diferencijalno-dijagnostičkom razmatranju nije uključena činjenica da je u dobi od 20 godina razvila sekundarnu amenoreju niti je u tom smislu provedena dijagnostička obrada. Štoviše, ukinuta je nadomjesna hormonska terapija bez objašnjenja.

Kako je sestrična bolesnice bolovala od multiple skleroze (MS), a ataksija je bila jedan od izraženih kliničkih simptoma, radna dijagnoza u početcima obrade bila je MS, te je učinjena obrada likvora i MR mozga. Likvorski nalaz bio je uredan, a nalaz MR-a svakako nije bio tipičan za MS.

Ekstenzivne hiperintenzivne promjene u MR-u uz anamnezu migrenskih glavobolja sa senzornom aurom implicirale su drugu diferencijalno-dijagnostičku mogućnost – CADASIL (cerebralna autosomno dominantna arteriopatija sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom).

CADASIL je hereditarna bolest koja se javlja u odrasloj dobi, a karakterizirana je izraženom genetskom penetracijom s razvojem malih duboko smještenih infarkta uzrokovanih okluzijom malih arterija mozga, koja se prezentira izraženom i progresivnom akumulacijom hiperintenzivnih promjena u mozgu. Klinički se manifestira motoričkim simptomima i kognitivnim poremećajem. CADASIL je izravno povezan s mutacijom gena NOTCH 3 na kromosomu 19. (19, 20) Obiteljska anamneza kao i genetska analiza u bolesnice bili su negativni i dijagnoza CADASIL-a je isključena.

Sljedeća diferencijalno-dijagnostička mogućnost temeljena dominantno na neuroradiološkom nalazu bio je MELAS (sindrom mitohondrijske encefalomiopatije, laktocidoze i epizode poput moždanog udara). MELAS sindrom je najčešći maternalno nasljedni mitohondrijski poremećaj koji nastaje mutacijom gena MR-TL1 koji dešifrira mitohondrijski tRNA uzrokujući oštećenje mitohondrijskog stvaranja energije. Posljedica je disfunkcija u više organa kao i stvaranje difuznih hiperintenziteta u mozgu. Klinički se manifestira poremećajima sličnim moždanom udaru, demencijom, laktacidozom te ponavljajućim glavoboljama. Laktat i piruvat u serumu, kao i mišićna biopsija (engl. Ralled red fibers – RRF) bili su negativni, (21, 22) te je i ova dijagnostička mogućnost odbačena.

Daljnja dijagnostička obrada nastavljena je u našoj grupi te je razmatrana mogućnost adultnog oblika Krabbeove bolesti (globoidna leukodistrofija). Krabbeova bolest karakterizirana je globoidnim nakupinama oko cerebralnih krvnih žila te u bijeloj tvari mozga. (23) U adultnom obliku klinički se manifestira sporo napredujućom ataksijom, poremećajem govora, kognitivnom disfunkcijom, ali i optičkom neuropatijom i motoričkom slabosti karaktera parapareze. U MR-u se nalaze izražene hiperintenzivne promjene bijele tvari mozga. Krabbeova bolest je nasljedna autosomno-recesivna demijelinizacijska bolest uzrokovana deficitom lizozomskog enzima galaktocerebrozidaze. (23, 24) Premda su klinički simptomi i nalaz MR-a ukazivali na mogućnost adultnog oblika Krabbeove leukodistrofije dijagnoza je isključena, budući da je verificirana uredna aktivnost galaktocerebrozidaze.

Budući da je uz ataksiju i kognitivnu disfunkciju te specifičan MR nalaz s opsežnim supratentorijskim i mrljastim infratentorijskim hiperintenzivnim promjenama uz cerebelarnu atrofiju postojala i nejasna sekundarna amenoreja, zbog čega do tada nije dijagnostički obrađivana, učinjena je i endokrinološka obrada. Učinjenim pretragama utvrđen je hipogonadotropni hipogonadizam. Analizirajući veliku grupu mogućih autonomno-recesivnih cerebelarnih ataksija karakteriziranih popratnom kognitivnom disfunkcijom i amenorejom uz karakteristične hiperintenzivne promjene u MR nalazu, uočili smo podudarnost s kliničkim i MR nalazima u grupi autosomno-recesivnih ataksija koje odgovaraju sindromu uzokovanom mutacijom gena RNF216 – Gordon Holmesovom sindromu. (25–27)

MR nalaz karakterističan za Gordon Holmesov sindrom opisan je s konfluirajućim subkortikalnim talamičkim i pontinim mrljastim hiperdenzitetima te atrofičnim promjenama malog mozga, kakav je bio i MR nalaz naše bolesnice. Dosadašnja istraživanja hipogonadotropnog hipogonadizma pokazala su uzročnu povezanost s oštećenjem na hipotalamičko-hipofiznoj razini reproduktivne osovine, bez drugih oštećenja stanica prednjeg režnja hipofize. U istraživanjima se pokazalo da pulsna, repetitivna stimulacija primjenom agonista GnRH ne dovodi do povećanja FSH i LH, što upućuje na primarni hipofizni poremećaj. (4-6)

Klinička dijagnoza Gordon Holmesovog sindroma potvrđena je sekvencijskom genomskom metodom kojom je u bolesnice utvrđena složena hereterozigotna varijanta RNF216 gena (c.1816G>C; c.1482C>A) koja uzrokuje Gordon Holmesov sindrom (Variantyx laboratorij SAD).

 Zaključak

U prezentirane bolesnice klinički simptomi cerebelarne ataksije, kognitivnog poremećaja te hipogonadotropnog hipogonadizma s posljedičnom sekundarnom amenorejom uputili su na Gordon Holmesov sindrom, koji je i potvrđen genetskom analizom. Radi se o vrlo rijetkom obliku autosomno-recesivne cerebelarne ataksije uzrokovanom mutacijom izazvanom inaktivacijom gena RNF216 koji sâm ili u kombinaciji s drugim genetskim mutacijama uzrokuje poremećaj ubikvinitinacije s posljedičnim razvojem neurodegeneracije i reproduktivne disfunkcije. Ovaj prikaz slučaja upućuje na značaj egzomskog sekvencioniranja koji uz pažljivu kliničku analizu omogućuje detekciju genetske promjene koja uzrokuje rijetku karakterističnu bolest.

 LITERATURA HolmesG. A form of familial degeneration of the cerebellum. Brain. 1908;30:466–89. 10.1093/brain/30.4.466 VolpéRMetzlerWSJohnstonMW. Familial hypogonadotrophic eunuchoidism with cerebellar ataxia. J Clin Endocrinol Metab. 1963;23:107–15. 10.1210/jcem-23-1-10713997834 LowenthalABekaertJVan DesselFvan HauwaertJ. Familial cerebellar ataxia with hypogonadism. J Neurol. 1979;222:75–80. 10.1007/BF0031300193634 BercianoJAmadoJAFreijanesJRebolloMVaqueroA. Familial cerebellar ataxia and hypogonadotropic hypogonadism: evidence for hypothalamic LHRH deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1982;45:747–51. 10.1136/jnnp.45.8.7476813427 FokACWongMCCheahJS. Syndrome of cerebellar ataxia and hypogonadotrophic hypogonadism: evidence for pituitary gonadotrophin deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1989;52:407–9. 10.1136/jnnp.52.3.4072494301 AbsRVan VleymenEParizelPM Congenital cerebellar hypoplasia and hypogonadotropic hypogonadism. J Neurol Sci. 1990;98:259–65. 10.1016/0022-510X(90)90267-Q2243234 De MicheleGFillaAStrianoSRimoldiMCampanellaG. Heterogeneous findings in four cases of cerebellar ataxia associated with hypogonadism (Holmes’ type ataxia). Clin Neurol Neurosurg. 1993;95:23–8. 10.1016/0303-8467(93)90087-W8453811 SeminaraSBAciernoJSAbdulwahidNACrowleyWFMargolinDH. Hypogonadotropic hypogonadism and cerebellar ataxia: detailed phenotypic characterization of a large, extended kindred. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1607–12. 10.1210/jcem.87.4.838411932290 PickartCM. Mechanisms underlying ubiquitination. Annu Rev Biochem. 2001;70:503–33. 10.1146/annurev.biochem.70.1.50311395416 MargolinDHKousiMChanYM Ataxia, dementia, and hypogonadotropism caused by disordered ubiquitination. N Engl J Med. 2013;368:1992–2003. 10.1056/NEJMoa121599323656588 XuCFengKZhaoX Regulation of autophagy by E3 ubiquitin ligase RNFL216 through BECN1ubiquitination. Autophagy. 2014;10:2239–50. 10.4161/15548627.2014.98179225484083 AlqwaiflyMBohlegaS. Ataxia and hypogonadotropic hypogonadism with intrafamilial variability caused by RNF216 mutation. Neurol Int. 2016;8(2):6444. 10.4081/ni.2016.644427441066 SeenivasanRHermannsTBlyszczTLammersMPraefckeGHofmannK. Mechanism and chain specificity of RNF216/TRIAD3, the ubiquitin ligase mutated in Gordon Holmes syndrome. Hum Mol Genet. 2019;28(17):2862–73. 10.1093/hmg/ddz09831087003 ShiCHSchislerJCRubelCE Ataxia and hypogonadism caused by the loss of ubiquitin ligase activity of the U box protein CHIP. Hum Mol Genet. 2014;23:1013–24. 10.1093/hmg/ddt49724113144 BoucherBJGibberdFB. Familial ataxia, hypogonadism and retinal degeneration. Acta Neurol Scand. 1969;45:507–10. 10.1111/j.1600-0404.1969.tb01261.x5806782 NeuhäuserGOpitzJM. Autosomal recessive syndrome of cerebellar ataxia and hypogonadotropic hypogonadism. Clin Genet. 1975;7:426–34. 10.1111/j.1399-0004.1975.tb00353.x1149314 LingHUnnwongseKBhidayasiriR. Complex movement disorders in a sporadic Boucher– Neuhauser syndrome: phenotypic manifestations beyond the triad. Mov Disord. 2009;24:2304–6. 10.1002/mds.2283119845013 SantensPVan DammeTSteyaertW RNF216 mutations as a novel cause of autosomal recessive Huntington-like disorder. Neurology. 2015;84:1760–6. 10.1212/WNL.000000000000152125841028 JoutelATournier-LasserveE. Molecular basis and physiopathogenic mechanisms of CADASIL: a model of small vessel diseases of the brain. J Soc Biol. 2002;196:109–15. 10.1051/jbio/200219601010912134625 BuffonFPorcherRHernandezK Cognitive profile in CADASIL. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77:175–80. 10.1136/jnnp.2005.06872616421118 LorenzoniPJWerneckLCKayCSSilvadoCEScolaRH. When should MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) be the diagnosis? Arq Neuropsiquiatr. 2015;73(11):959–67. 10.1590/0004-282X2015015426517220 MurakamiHOnoK. MELAS. Brain Nerve. 2017;69(2):111–7.28202819 Cousyn L, Law-Ye B, Oytigorskaya N, et al. Brain MRI features and scoring in leukodystrophy in adult onset Krabbe disease. Neurology 2019;13;93(7):647–52. TomásJDurãesJLacerdaLMacárioMC. Adolescent-onset Krabbe disease with an initial diagnosis of multiple sclerosis and a novel mutation. BMJ Case Rep. 2015;2015:bcr2015210625. 10.1136/bcr-2015-21062526396125 BeaudinMKleinCJRouleauGADupreN. Systematic review of autosomal recessive ataxias and proposal for a classification. Cerebellum Ataxias. 2017;4:3. 10.1186/s40673-017-0061-y28250961 BeaudinMSoongMPedrosoJ The Classification of Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias: a Consensus Statement from the Society for Research on the Cerebellum and Ataxias Task Force. Cerebellum. 2019;18:1098–125. 10.1007/s12311-019-01052-231267374 MantoMGandiniJFeilKStruppM. Cerebellar ataxias: an update. Curr Opin Neurol. 2020 February;33(1):150–60. 10.1097/WCO.000000000000077431789706