LV Lijec Vjesn Lijecnicki Vjesnik Lijec. Vjesn. 0024-3477 1849-2177 Croatian Medical Association LV-142-89 10.26800/LV-142-3-4-15 Drugs and procedures Specifičnosti respiratorne potpore bolesnicima oboljelima od COVID-19 Specific aspects of respiratory support in COVID-19 patients https://orcid.org/0000-0002-3777-8153PeršecJasminka1ŠribarAndrej1 Primarni respiratorni centar za liječenje bolesnika oboljelih od COVID-19, Klinika za anesteziologiju, reanimatologiju i intenzivnu medicinu, Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb Adresa za dopisivanje: Doc. dr. sc. Jasminka Peršec, prim. dr. med., https://orcid.org/0000-0002-3777-8153Klinika za anesteziologiju, reanimatologiju i intenzivnu medicinu, Klinička bolnica Dubrava, Avenija Gojka Šuška 6, 10000 Zagreb, e-pošta: anestezija.predstojnica@kbd.hr 052020 142 3-4 89 92 2020 Croatian Medical Association This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License. SAŽETAK

U kliničkoj slici bolesti COVID-19 akutna hipoksemijska respiratorna insuficijencija najčešći je razlog prijema u jedinicu intenzivne medicine. U bolesnika koji razviju takvo zatajenje odabir respiratorne potpore ovisi o promjenama u respiratornoj mehanici, a cilj ovoga rada je diferencirati te promjene i pomoći u odabiru optimalne respiratorne potpore. Kod bolesnika kojima je respiratorna mehanika očuvana uzrok hipoksemije je poremećaj mehanizama autoregulacije plućne vaskulature te je terapija izbora učestalo postavljanje bolesnika u potrbušni položaj uz terapiju visokim protokom kisika kroz nosnu kanilu ili korištenje neinvazivne ventilacije. Kada je u COVID-19 prisutan sindrom akutnoga respiracijskog distresa (ARDS) u klasičnom smislu riječi, principi liječenja jednaki su kao i u ARDS-u u drugim virusnim pneumonijama – endotrahealna intubacija i mehanička ventilacija s korištenjem pozitivnog tlaka na kraju ekspirija (positive end expiratory pressure – PEEP) koji je podešen na dovoljno visoku razinu da bi se izbjeglo cikličko otvaranje i zatvaranje alveola ovisno o fazi respiratornog ciklusa. Preporučuje se restriktivan pristup udjelu kisika u inspiratornoj smjesi (fraction of inspired oxygen – FIO2) s vrijednostima odabranim tako da se saturacija kisikom u arterijskoj krvi drži oko 90%. Tijekom mehaničke ventilacije preporučuje se sedacija bolesnika midazolamom ili deksmedetomidinom uz neuromišićnu relaksaciju u bolesnika koji imaju teži tijek bolesti. Korištenje adjuvantnih izvantjelesnih metoda kao što su izvantjelesna membranska oksigenacija i odstranjenje ugljičnog dioksida, koje su dokazano korisne kod liječenja ARDS-a drugih uzroka, pokazalo se nedovoljno učinkovitim u bolesnika oboljelih od COVID-19.

 SUMMARY

Acute hypoxemic respiratory failure is the main clinical feature of COVID-19 responsible for ICU admission. In patients who develop respiratory failure,the choice of respiratory support depends on changes in respiratory mechanics, and the goal of this article is to differentiate between clinical and pathophysiological features beneath the respiratory failure in order to select optimal treatment. In patients with preserved respiratory mechanics, lung compliance is normal and hypoxemia is caused by loss of hypoxic pulmonary vasoconstriction. Prone positioning combined with high flow nasal oxygen (HFNO) or non-invasive ventilation (NIV) is the therapy of choice in these patients. When acute respiratory distress syndrome (ARDS) is present, therapeutic approach is similar as with other viral pneumonias – initiation of mechanical ventilation via endotracheal tube, positive end expiratory pressure (PEEP) set to levels in which cyclic opening and closure of alveoli is avoided and fraction of inspired oxygen (FIO2) set to lowest possible levels needed to achieve arterial oxygen saturation of 90%.In order to avoid patient-ventilator dyssynchrony the use of sedatives (such as midazolam or dexmedetomidine) and neuromuscular relaxants is recommended. Extracorporeal support methods, such as extracorporeal membrane oxygenation and carbon dioxide removal which are proven to be effective when treating ARDS caused by other causes have not shown adequate efficacy in COVID-19 patients.

 Deskriptori BETAKORONAVIRUSINFEKCIJE KORONAVIRUSOM – dijagnoza, komplikacije, liječenjeVIRUSNA PNEUMONIJA – dijagnoza, komplikacije, liječenjeINTENZIVNO LIJEČENJE – metodeRESPIRACIJSKA INSUFICIJENCIJA – dijagnoza, liječenjeSINDROM AKUTNOG RESPIRACIJSKOG DISTRESA – dijagnoza, liječenje, patofiziologijaHIPOKSEMIJA – patofiziologijaLIJEČENJE KISIKOM – metodeMEHANIČKA VENTILACIJA – metodeNEINVAZIVNA VENTILACIJAVENTILACIJA POZITIVNIM TLAKOMIZVANTJELESNA MEMBRANSKA OKSIGENACIJA Descriptors BETACORONAVIRUSCORONAVIRUS INFECTIONS – complications, diagnosis, therapyPNEUMONIA, VIRAL – complications, diagnosis, therapyCRITICAL CARE – methodsRESPIRATORY INSUFFICIENCY – therapyRESPIRATORY DISTRESS SYNDROME, ADULT – diagnosis, physiopathology, therapyHYPOXIA – physiopathologyOXYGEN INHALATION THERAPY – methodsRESPIRATION, ARTIFICIAL – methodsNONINVASIVE VENTILATIONPOSITIVE-PRESURE RESPIRATIONEXTRACORPOREAL MEMBRANE OXYGENATION

Pandemija uzrokovana koronavirusom SARS-COV-2 koji uzrokuje bolest COVID-19 započela je krajem 2019. u istočnoj Aziji, te se tijekom prve polovine 2020. brzo raširila ostatkom svijeta. Do travnja 2020., prema podatcima Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), zabilježeno je više od 2 milijuna oboljelih te više od 150 000 umrlih (1), a u Republici Hrvatskoj više od 1700 oboljelih uz pedesetak umrlih (2).

Klinička slika COVID-19 varira od blage, uz simptome slične sezonskoj prehladi (koju između ostalog mogu uzrokovati i drugi podtipovi koronavirusa), pa do iznimno teške za koju je specifična virusna pneumonija s akutnim respiracijskim hipoksemijskim zatajenjem (oko 30% bolesnika) koje može biti praćeno hemodinamskom nestabilnosti (oko 6% bolesnika) i drugim kliničkim značajkama koje zahtijevaju intenzivno liječenje (3). Teži tijek bolesti zabilježen je u starijih bolesnika, muškaraca te u prisutnosti komorbiditeta kao što su dijabetes, arterijska hipertenzija ili kronična opstruktivna bolest pluća (3, 4).

Patofiziologija akutnog respiracijskog zatajenja u COVID-19

Akutno hipoksemijsko respiracijsko zatajenje koje može progredirati sve do kliničke slike sindroma akutnoga respiracijskog distresa (engl. acute respiratory distress syndrome – ARDS) dobro je poznata komplikacija raznih bolesti, a od virusnih upala često je viđeno kod gripe, s različito teškom kliničkom slikom koja varira ovisno o soju, s težom kliničkom slikom u H1N1 i H3N2 sojevima (5).

Iako virusna pneumonija u bolesnika oboljelih od COVID-19 u osnovi zadovoljava Berlinske ARDS kriterije (6), za razliku od dosada viđanih oblika ARDS-a u kojih je narušena respiratorna mehanika, u ovih bolesnika popustljivost respiratornog sustava često je normalna. Takvi bolesnici čine otprilike polovinu COVID-19 bolesnika, a u kliničkoj slici prisutna je teška hipoksemija bez značajne dispneje, uz značajnu vensku primjesu koja je posljedica gubitka hipoksične plućne vazokonstrikcije kao glavnog patofiziološkog uzroka hipoksemije (7).

Zbog navedenog, rana diferencijacija COVID-19 bolesnika s hipoksemijskim respiratornim zatajenjem iznimno je važna zbog odabira adekvatnog modaliteta respiracijske potpore.

 Respiratorna potpora bolesnicima s COVID-19 pneumonijom i očuvanom respiratornom mehanikom

U kliničkoj slici bolesnika kod kojih nije došlo do razvoja klasičnog ARDS-a dominira prisutnost hipoksemije, no bez dispneje i korištenja pomoćne respiratorne muskulature koji su u pravilu prisutni u ARDS-u. Hipoksemija je posljedica gravitacijski uvjetovanog disbalansa između ventiliranih i perfundiranih regija pluća, a ne alveolarnog kolapsa kao posljedice edema ili upale (7). Zbog toga je prije odluke o eventualnoj intubaciji bolesnika i započinjanju mehaničke ventilacije potrebna klinička i dijagnostička procjena je li započinjanje mehaničke ventilacije nužno.

U diferencijaciji ovih bolesnika radiografski (RTG i CT pluća) nalaz tijekom rane faze bolesti obično je uredan, uz moguću opacifikaciju plućnih baza koja je posljedica upale, ali i povećanog volumena krvi u bazalnim regijama. Ultrazvuk pluća u ovih bolesnika ne pokazuje nužno konsolidacije koje mogu biti prisutne u ARDS-u, no gustoća B-linija povećava se ovisno o položaju ultrazvučne sonde (8). Električna impedancijska tomografija pluća, dijagnostička metoda koja odlično diferencira regionalne poremećaje ventilacije (9) te je uz ultrazvuk postala zlatni standard u individualizaciji mehaničke ventilacije (10), nije još dovoljno istražena u kontekstu COVID-19, no ukoliko se koristi za dijagnostiku očekivana je očuvana homogenost ventiliranih regija pluća (11).

Zbog navedenog, korištenje pronacijskog (potrbušnog) položaja i pulmoprotektivne mehaničke ventilacije koja se inače provodi u bolesnika s ARDS-om (12) dovodi do porasta PaO2/FIO2, ali ne uslijed povećanja broja ventiliranih alveola, nego kao posljedica redistribucije krvi uslijed ventilacije pozitivnim tlakom.

Korištenje manje invazivnih modaliteta respiratorne potpore kao što su neinvazivna ventilacija (engl. non-invasive ventilation – NIV) ili nosne kanile s visokim protokom kisika (engl. high flow nasal oxygen – HFNO), koje su u dosadašnjoj kliničkoj praksi potvrđene kao učinkovite u blažim oblicima ARDS-a (13, 14), u početku pandemije bilo je dočekano s dosta skepse, prvenstveno zbog straha od povećane vjerojatnosti prijenosa virusa putem aerosola (15) i potencijalne zaraze zdravstvenih djelatnika, no kasnije su iskustva iz centara diljem svijeta pokazala da rizik od zaraze nije značajno veći u odnosu na konvencionalnu terapiju kisikom ako se koristi zaštitna oprema (16), a manji je nego kod endotrahealne intubacije (17).

Stoga se u ovih bolesnika inicijalno preporuča periodično (svakih 6 do 12 h) potrbušno okretanje i korištenje HFNO (uz protoke >30 l/min) uz ciljanu perifernu saturaciju > 90%. Ako se uz korištenje navedenih mjera potpore ne uspije osigurati zadovoljavajuća oksigenacija ili ako je u bolesnika prisutna klinička slika respiracijskog distresa (dispneja, tahipneja, vidljivo korištenje pomoćne respiratorne muskulature) potrebno je razmisliti o intubaciji i započinjanju mehaničke ventilacije, jer predugo odgađanje invazivne respiratorne potpore dovodi do samoinducirane ozljede pluća uslijed velikih promjena transpulmonalnog tlaka (18).

 Mehanička ventilacija bolesnika oboljelih od COVID-19 pneumonije s ARDS-om

U bolesnika kod kojih se razvio ARDS u klasičnom smislu korištenje manje invazivnih metoda respiratorne potpore ne dovodi do zadovoljavajućeg poboljšanja oksigenacije. U podlozi se nalazi difuzna upala alveola i kapilara koja u konačnici rezultira edemom i fibrozom pluća te smanjenjem plućne popustljivosti, bez značajnoga gubitka otpora dišnih puteva. Stoga se principi mehaničke ventilacije ovih bolesnika ne razlikuju od mehaničke ventilacije bolesnika oboljelih od drugih virusnih pneumonija, kao npr. influence. Preporučuje se pulmoprotektivna ventilacija uz korištenje manjih inspiracijskih volumena (4–6 ml/kg idealne tjelesne težine) (12), korištenje viših razina pozitivnog tlaka na kraju ekspirija (engl. positive end expiratory pressure – PEEP) (19, 20) te titriranje udjela kisika u inspiratornoj smjesi s ciljem postizanja spO2 88–92% (20). Više je načina određivanja optimalne razine PEEP u ovih bolesnika: izračun pomoću tlačno volumnih krivulja (21), ultrazvuk pluća (19, 22), ezofagealna manometrija (23) i električna impedancijska tomografija (24). Međutim, u kliničkoj praksi često se koriste NIH ARDSNet PEEP/FIO2 tablice koje su pokazale zadovoljavajuću učinkovitost uz značajno manje radno opterećenje i ekspoziciju zdravstvenih djelatnika, a koriste se dvije gradacije, ovisno o težini kliničke slike (Table 1) (25).

NIH ARDSNet PEEP/FIO<sub>2</sub> table
Niži/lower PEEP / viši/higher FIO2 Namijenjeno bolesnicima s blagim ARDS-om (paO2/FiO2 > 200 mmHg) / Intended for patients with mild ARDS
FIO2 0.3 0.4 0.4 0.5 0.5 0.6 0.7 0.7 0.7 0.8 0.9 0.9 0.9 1.0
PEEP (mbar) 5 5 8 8 10 10 10 12 14 15 14 16 18 18–21
Viši/higher PEEP / niži/lower FIO2 Namijenjeno bolesnicima s umjerenim i teškim ARDS-om (paO2/FiO2 < 200 mmHg) / Intended for patients with moderate to severe ARDS
FIO2 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5–0.8 0.8 0.9 1.0 1.0
PEEP (mbar) 5 8 10 12 14 14 16 16 18 20 22 22 22 24

Ovim bolesnicima nužno je tijekom mehaničke ventilacije osigurati i primjerenu sedaciju i neuromišićnu relaksaciju, kako bi se izbjegla disinkronija bolesnika i respiratora i nastanak samoinducirane ozljede pluća (18). Lijekovi izbora za sedaciju su midazolam i deksmedetomidin, a rokuronij je miorelaksans izbora.

Ukoliko mehanička ventilacija ne rezultira odgovarajućim poboljšanjem kliničke slike, metode kao što su izvantjelesna membranska oksigenacija (engl. extracorporeal membrane oxygenation – ECMO) i odstranjivanje ugljičnog dioksida (engl. extracorporeal carbon dioxide removal – ECCOr) moguća su alternativa, no upitne učinkovitosti u smislu konačnog kliničkog ishoda (26, 27).

 Zaključak

Odabir respiratorne potpore u bolesnika oboljelih od COVID-19 prvenstveno ovisi o fenotipu virusne pneumonije. U bolesnika kod kojih nije došlo do značajnijeg pada popustljivosti manje invazivna potpora kao npr. HFNO osigurat će adekvatnu oksigenaciju bez mogućih komplikacija mehaničke ventilacije. Ako je nastupio ARDS, rano započinjanje mehaničke ventilacije i pravilan odabir parametara smanjit će rizik od nastanka samoinducirane i ventilatorom uzrokovane ozljede pluća. Potrebne su veće multicentrične studije koje će dokazati postoji li povezanost odabira respiratorne potpore s trajanjem mehaničke ventilacije, boravkom u jedinici intnzivne medicine i stopom smrtnosti.

 LITERATURA Novel Coronavirus. (2019-nCoV) situation reports [Internet]. Dostupno na: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports. Pristupljeno 19. travnja 2020. Službena stranica Vlade za pravodobne i točne informacije o koronavirusu [Internet]. koronavirus.hr. Dostupno na: https://www.koronavirus.hr/. Pristupljeno 19. travnja 2020. Rodriguez-MoralesAJCardona-OspinaJAGutiérrez-OcampoE Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020;•••:101623. 10.1016/j.tmaid.2020.10162332179124 Murthy S, Gomersall CD, Fowler RA. Care for Critically Ill Patients With COVID-19. JAMA [Internet]. Dostupno na: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762996. Pristupljeno 20. ožujka 2020. KalilACThomasPG. Influenza virus-related critical illness: pathophysiology and epidemiology. Crit Care. 2019;23:258. 10.1186/s13054-019-2539-x31324202 ARDS Definition Task ForceRanieriVMRubenfeldGD. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA. 2012;307:2526–33.22797452 GattinoniLChiumelloDRossiS. COVID-19 pneumonia: ARDS or not? Crit Care. 2020;24:154. 10.1186/s13054-020-02880-z32299472 BuonsensoDPianoARaffaelliFBonadiaNDonatiKDGFranceschiF. Point-of-Care Lung Ultrasound findings in novel coronavirus disease-19 pnemoniae: a case report and potential applications during COVID-19 outbreak. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24:2776–80.32196627 MeierTLuepschenHKarstenJ Assessment of regional lung recruitment and derecruitment during a PEEP trial based on electrical impedance tomography. Intensive Care Med. 2008;34:543–50. 10.1007/s00134-007-0786-917653529 BlankmanPHasanDErikGGommersD. Detection of ‘best’ positive end-expiratory pressure derived from electrical impedance tomography parameters during a decremental positive end-expiratory pressure trial. Crit Care. 2014;18:R95. 10.1186/cc1386624887391 ZhaoZPulletzSFrerichsIMüller-LisseUMöllerK. The EIT-based global inhomogeneity index is highly correlated with regional lung opening in patients with acute respiratory distress syndrome. BMC Res Notes. 2014;7:82. 10.1186/1756-0500-7-8224502320 HowellMDDavisAM. Management of ARDS in Adults. JAMA. 2018;319(7):711–2. 10.1001/jama.2018.030729466577 NishimuraM. High-Flow Nasal Cannula Oxygen Therapy in Adults: Physiological Benefits, Indication, Clinical Benefits, and Adverse Effects. Respir Care. 2016;61:529–41. 10.4187/respcare.0457727016353 Beng LeongLWei MingNWei FengL. High flow nasal cannula oxygen versus noninvasive ventilation in adult acute respiratory failure: a systematic review of randomized-controlled trials. Eur J Emerg Med. 2019;26:9–18. 10.1097/MEJ.000000000000055729923842 BrewsterDJChrimesNCDoTB Consensus statement: Safe Airway Society principles of airway management and tracheal intubation specific to the COVID-19 adult patient group. Med J Aust. 2020;212:472. 10.5694/mja2.5059832356900 Lyons C, Callaghan M. The use of high-flow nasal oxygen in COVID-19. Anaesthesia [Internet]. Dostupno na: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/anae.15073. Pristupljeno 20. travnja 2020. TranKCimonKSevernMPessoa-SilvaCLConlyJ. Aerosol generating procedures and risk of transmission of acute respiratory infections to healthcare workers: a systematic review. PLoS One. 2012;7:e35797. 10.1371/journal.pone.003579722563403 GriecoDLMengaLSEleuteriDAntonelliM. Patient self-inflicted lung injury: implications for acute hypoxemic respiratory failure and ARDS patients on non-invasive support. Minerva Anestesiol. 2019 September;85:1014–23. 10.23736/S0375-9393.19.13418-930871304 AlgieriIMongodiSChiumelloD CT scan and ultrasound comparative assessment of PEEP-induced lung aeration changes in ARDS. Crit Care. 2014; 18(Suppl 1):285. 10.1186/cc13475 GriffithsMJDMcAuleyDFPerkinsGD Guidelines on the management of acute respiratory distress syndrome. BMJ Open Respir Res. 2019;6:e000420. 10.1136/bmjresp-2019-00042031258917 LuQRoubyJ-J. Measurement of pressure-volume curves in patients on mechanical ventilation: methods and significance. Crit Care. 2000;4:91–100. 10.1186/cc66211094498 BelloGBlancoP. Lung Ultrasonography for Assessing Lung Aeration in Acute Respiratory Distress Syndrome: A Narrative Review. J Ultrasound Med. 2019;38:27–37. 10.1002/jum.1467129732586 SorokskyAEsquinasA. Goal-Directed Mechanical Ventilation: Are We Aiming at the Right Goals? A Proposal for an Alternative Approach Aiming at Optimal Lung Compliance, Guided by Esophageal Pressure in Acute Respiratory Failure. Crit Care Res Pract. 2012;2012:597932. 10.1155/2012/59793223019524 PrinaECostaELVRanzaniOT PEEP titration with lung ultrasound and electrical impedance tomography in an ARDS animal model. Eur Respir J. 2014; 44(Suppl 58):4892. KalletRHBransonRD. Do the NIH ARDS Clinical Trials Network PEEP/FIO2 Tables Provide the Best Evidence-Based Guide to Balancing PEEP and FIO2 Settings in Adults? Respir Care. 2007;52:461–75.17417980 Henry BM. COVID-19, ECMO, and lymphopenia: a word of caution. The Lancet Respiratory Medicine [Internet]. Dostupno na: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30119-3/abstract. Pristupljeno 20. ožujka 2020. Henry BM, Lippi G. Poor survival with extracorporeal membrane oxygenation in acute respiratory distress syndrome (ARDS) due to coronavirus disease 2019 (COVID-19): Pooled analysis of early reports. J Crit Care [Internet]. Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7118619/. Pristupljeno 21. travnja 2020.