Pretražena je elektronička baza podataka PubMed do lipnja 2024. godine prema sljedećim ključnim riječima na engleskom jeziku: „surgical stress and anesthesia“ (hrvatski: kirurški stres i anestezija), „surgical stress modulation“ (hrv. modulacija odnosno mijenjanje kirurškog stresa), „surgical stress and immune response“ (hrv. kirurški stres i imunološki odgovor), „anesthesia and neuroendocrine response“ (hrv. anestezija i neuroendokrini odgovor), „anesthetic drugs and immune response“ (hrv. anesteziološki lijekovi i imunološki odgovor), „regional anesthesia and stress response“ (hrv. regionalna anestezija i stresni odgovor). Pretražena literatura je na engleskom jeziku, bez ograničenja prema godini objave i vrsti članka. Eliminacijom literature čiji se sadržaj ponavlja i irelevantnih članaka za ovu temu te nakon probira prema sažetcima pročitani su cjeloviti tekstovi, preuzete su i relevantne referencije iz pročitanih članaka te je napravljen sistematizirani pregled utjecaja anestezije na kirurški stresni odgovor. Figure 1. prikazuje PRISMA-dijagram tijeka pretrage literature.

Brojna istraživanja pokazala su kako odabir anesteziološke tehnike može utjecati na razinu porasta odgovora organizma na kirurški induciran stresni podražaj uz napomenu kako jačina stresnog odgovora ovisi ponajprije o opsežnosti ozljede tkiva. (12) U prilog tomu govori jedna metaanaliza koja je obuhvatila istraživanja provedena kroz tri desetljeća, a koja je pokazala kako minimalno invazivni kirurški zahvati u bolesnika uzrokuju dvostruki porast razine serumskog kortizola u odnosu na pojedince koji nisu bili izloženi stresu kirurškog zahvata. U invazivnijih operacija taj je porast koncentracije kortizola i do nekoliko puta veći i traje i do nekoliko dana nakon operacije. (13) Na stresni odgovor, osim invazivnosti zahvata, utječu i životna dob bolesnika, opterećenost komorbiditetima, uhranjenost te postojeća infekcija u organizmu. (1)

Na razinu porasta stresnog odgovora može se utjecati već od prijeoperacijske pripreme bolesnika za operacijski zahvat. Primjena anksiolitika kao dio premedikacije ne samo da smanjuje anksioznost, nego i neposredno utječe na smanjenje doze anestetika, poslijeoperacijsku bol te mučninu i povraćanje. (4)

Deksmedetomidin, alfa-2 adrenergički agonist, svojim sedacijskim, anksiolitičkim i analgetskim svojstvima kao dio premedikacije smanjuje simpatički i kardiovaskularni odgovor na endotrahealnu intubaciju. (14) Također, deksmedetomidin modulira imunosni odgovor smanjenjem koncentracije proupalnih citokina, poticanjem stvaranja protuupalnih citokina, primjerice IL-10, i povećanjem broja NK-stanica i limfocita Th1. Istovremeno inhibira lučenje katekolamina i kortizola i smanjuje razinu glikemije te se smatra kako potiče aktivnost kolinergičke protuupalne kaskade koja uključuje pojačanu aktivnost vagalnog živca i nikotinskih acetilkolinskih receptora. (15)

Upotreba benzodiazepina smanjuje anksioznost i time perioperacijski porast koncentracije serumskog kortizola i katekolamina. (4) Osim toga, benzodiazepini inhibiraju proizvodnju kortizola na razini hipotalamus-hipofiza (11) i moduliraju imunosni odgovor smanjujući fagocitnu aktivnost makrofaga. (16)

Klonidin, α2-agonist, smanjuje koncentraciju proupalnih citokina na mjestu ozljede, omjer limfocita Th1 i Th2 i aktivnost simpatikusa, čime doprinosi intraoperacijskoj hemodinamskoj stabilnosti iako ne utječe na generalizirani upalni odgovor. (5)

Dugo preoperativno gladovanje ubrzava katabolički odgovor organizma na stres. (17) Smjernice Europskog društva za kliničku prehranu i metabolizam savjetuju skratiti vrijeme prijeoperacijskog gladovanja i što prije poslijeoperacijski uvesti peroralnu prehranu kad god je to moguće. (18)

Poznato je kako opioidi suprimiraju aktivnost imunosnog sustava i os hipotalamus – hipofiza – nadbubrežna žlijezda i time inhibiraju otpuštanje hormona rasta i kortizola, no uz visoke doze opioida povećan je rizik za razvoj opioidnih nuspojava od kojih su najznačajnije mučnina, povraćanje, respiratorna depresija te rizik za razvoj ovisnosti i tolerancije. (19) Opioidi koji prolaze krvno-moždanu barijeru kao što su primjerice morfij, fentanil ili remifentanil imaju izraženiji imunosupresivni učinak od ostalih opioida tako što utječu na aktivnost neutrofila, limfocita, monocita, makrofaga i NK-stanica. (16) U usporedbi s ostalim opioidima, remifentanil ne utječe na aktivnost NK-stanica, dok tramadol potiče njihovu aktivnost. (3)

Utjecaj neopioidne anestezije na stresni odgovor organizma još se istražuje, no dokazano je primjerice kako primjena ketamina ili deksmedetomidina modulira aktivnost imunosnog sustava uz analgetski učinak. (20) Neopioidnom anestezijom, uz postizanje intraoperacijske hemodinamske stabilnosti sa smanjenim porastom koncentracije kortizola, izbjegavaju se neželjene nuspojave opioida. (21)

Ketamin, ako se primijeni prije početka operacije, inhibira porast upalnog odgovora smanjujući porast koncentracije IL-6 i TNFα i NK-stanica, ne utječe na stvaranje protuupalnih citokina i ograničava migraciju neutrofila u područje same upale odnosno ozljede tkiva. (22)

Kod dugotrajnije primjene tiopentala dokazana je povećana incidencija infekcija, ponajprije zbog imunosupresivnog učinka odnosno inhibicije baktericidne funkcije leukocita, kemotaksije i fagocitoze neutrofila i monocita. Kod jednokratne primjene tiopentala u indukciji imunosupresija nije od kliničke važnosti. (16) Osim toga, dokazano je da tiopental smanjuje broj NK stanica. (3)

Etomidat blokira sintezu aldosterona i kortizola inhibicijom 11β-hidroksilaze i 17α-hidroksilaze, enzima uključenih u sintezu kortizola, i do osam sati nakon primjene, međutim to se klinički očituje tek kao smanjen porast glukoze u krvi u odnosu na očekivanu vrijednost. (23) Nakon jednokratne primjene etomidata u indukciji snižene koncentracije kortizola nemaju utjecaja na oporavak i konačan ishod. (5)

Propofol inhibira izlučivanje kortizola kada se primjenjuje u kontinuiranoj infuziji, no u jednokratnoj primjeni ne pokazuje taj učinak. (24) U kombinaciji s remifentanilom dokazano smanjuje porast koncentracije kortizola, hormona rasta i katekolamina. (8) U usporedbi s ostalim anesteticima, primjenom propofola dolazi do manjeg katabolizma proteina, što se pripisuje povećanom iskorištavanju triglicerida iz sastava lipidne emulzije propofola u odnosu na proteine organizma. (1) Propofol ima antioksidativno djelovanje, inhibira ciklooksigenazu-2 smanjujući tako razinu prostaglandina E2, posrednika u upalnim procesima i bolnom podražaju, te ne smanjuje aktivnost NK-stanica. Osim toga ima antiemetski učinak, s obzirom na to da je poznato kako poslijeoperacijska mučnina i povraćanje pridonose pojačanom stresnom odgovoru. (3, 4)

U odnosu na intravenske anestetike, inhalacijski anestetici više smanjuju porast koncentracije kortizola, katekolamina i hormona rasta, imaju veći utjecaj na agregaciju trombocita i stabilnost ugruška te uzrokuju limfocitozu i leukocitozu. Uz to imaju i imunomodulacijski učinak; smanjuju aktivnost NK-stanica i limfocita T te oslobađanje citokina. Smatra se i kako nemaju utjecaj na koncentraciju glukoze u krvi. (8) Kardioprotektivni učinak sevoflurana pripisuje se upravo antioksidativnom djelovanju i supresiji oslobađanja citokina. (16)

Adekvatna kontrola boli smanjuje neuroendokrini odgovor na stresni podražaj te je povezana s boljom funkcijom imunološkog sustava. Bolni podražaj uzrokuje porast koncentracije kortizola i produljenu aktivaciju simpatikusa. (4)

Lokalni anestetici smanjuju katabolički odgovor organizma i smatra se da imaju protuupalna svojstva i imunomodulacijski učinak koji ostvaruju blokiranjem provođenja bolnog živčanog impulsa djelujući na natrijeve ionske kanale prethodno aktivirane medijatorima upale na mjestu ozljede tkiva. (5) Lokalni anestetici također smanjuju generalizirani upalni odgovor, djeluju na funkciju leukocita i makrofaga te štite endotelnu barijeru od adhezije upalnih stanica i povećane propusnosti. (25) Nadalje, istraživanja su pokazala kako lidokain i bupivakain smanjuju broj proupalnih citokina, potiču apoptozu karcinomskih stanica i smanjuju njihovu veličinu, proliferaciju i migraciju. (26, 27)

Istraživanja su pokazala kako regionalna anestezija odnosno analgezija doprinosi smanjenju stresnog odgovora. Neuroaksijalna analgezija odnosno anestezija zaustavlja provođenje aferentnih osjetnih živčanih impulsa te time izravno utječe na aktivaciju neuroendokrine osi kao odgovora na stresni podražaj i smanjenje stimulacije jetre, gušterače i nadbubrežnih žlijezda. Dokazano je kako primjena epiduralne analgezije, uz opću anesteziju, značajno utječe na smanjenje izlučivanja hormona rasta te adrenalina, noradrenalina i kortizola, što doprinosi većoj intraoperativnoj hemodinamskoj stabilnosti, a time u konačnici dovodi do bržeg oporavka i kraćeg trajanja hospitalizacije. (26) Nadalje, kombinacija epiduralne i opće anestezije povećava broj NK-stanica i do 72 sata poslije operacije. (4) Epiduralna analgezija u kardijalnim operacijama smanjuje incidenciju supraventrikularnih tahiaritmija i plućnih komplikacija smanjenjem lučenja katekolamina (8), a u operacijama u području zdjelice smanjuje koncentracije markera oksidativnog stresa (9). Torakalna epiduralna anestezija na razini torakalnih kralježaka Th1 – Th5 inhibira aktivaciju simpatičkih živčanih vlakana smanjujući tako potrebu miokarda za kisikom uslijed povećanoga krvnog tlaka, pulsa ili kontraktilnosti. Osim toga, inhibira se koronarna vazokonstrikcija poboljšavajući tako odnos dostave i potražnje kisika, što smanjuje morbiditet i mortalitet u bolesnika opterećenih srčanim komorbiditetima. Epiduralna anestezija odnosno analgezija smanjuje rizik za nastanak plućnih komplikacija: plućne embolije, infekcija i poslijeoperacijske respiratorne depresije. (28) Osim toga, neuraksijalna analgezija pospješuje iskorištavanje glukoze tako što povećava osjetljivost tkiva na inzulin i smanjuje gubitak proteina sprječavajući oksidaciju aminokiselina. (29) U bolesnika u kojih je primijenjena kombinacija spinalne i epiduralne anestezije zabilježena je manja oksidacija aminokiselina odnosno manji katabolizam proteina u neposrednom poslijeoperacijskom razdoblju. (1) Pad koncentracije cirkulirajućeg kortizola smanjuje incidenciju akutnoga bubrežnog zatajenja i razvoja paralitičkog ileusa nakon abdominalnih operacija. (1, 8) Funkcija gastrointestinalnog sustava vraća se u normalu dva do tri dana ranije u bolesnika koji su primali analgeziju putem epiduralnog katetera. Predloženi mehanizmi za taj učinak jesu adekvatna kontrola boli, blokada simpatikusa bez utjecaja na parasimpatikus, manje korištenje opioida koji smanjuju motilitet crijeva i povećan protok krvi kroz cjelokupni gastrointestinalni trakt. (28) Neadekvatna kontrola boli dovodi do produljenoga simpatičkog odgovora koji može produljiti mehaničku ventilaciju i poslijeoperacijski boravak u jedinici intenzivne medicine. (4) Smatra se da poslijeoperacijska epiduralna analgezija pridonosi i boljem kognitivnom statusu zbog bolje kontrole boli, manje sedacije i boljeg oporavka plućne funkcije, što sprječava razvoj hipoksije. (28) I u pedijatrijskoj populaciji regionalna analgezija doprinosi intraoperacijskoj hemodinamskoj stabilnosti i smanjenju porasta razine stresnog odgovora uz manju potrebu za korištenjem opioida. (30) U više provedenih istraživanja pokazalo se kako je u bolesnika podvrgnutih operacijama karcinoma dojke, jajnika ili prostate manja incidencija ponovne pojavnosti karcinoma uz perioperacijsku epiduralnu analgeziju ili primjenu paravertebralnog regionalnog bloka. (8) Uz navedeno, pokazalo se kako epiduralna analgezija, zbog svog doprinosa smanjenom katabolizmu proteina, utječe na bolju kvalitetu života nakon operacija kolorektalnih karcinoma. (31) Periferni regionalni blokovi smanjuju edem i hiperalgeziju uzrokovanu upalom na mjestu ozljede tkiva te osim djelovanja na bolni podražaj doprinose bržoj poslijeoperacijskog mobilnosti. (25)

Nesteroidni protuupalni analgetici nemaju značajniji utjecaj na stresni odgovor. (5)

U perioperacijskom razdoblju, osim bolnog podražaja, i hipotermija i nadoknada tekućina i krvnih derivata uvelike mogu utjecati na aktivnost imunosnog sustava.

Intraoperacijska hipotermija podiže razinu kortizola i katekolamina te uzrokuje imunosupresiju i poremećaj funkcije trombocita i koagulacijske kaskade. (32) Pad tjelesne temperature za svega 1 – 3°C nekoliko puta povećava rizik za nastanak infekcija rane, krvarenja, srčane aritmije i povećan katabolizam. (33)

Stresni odgovor mijenja ravnotežu tekućina u organizmu na takav način da dolazi do povećanog zadržavanja vode neuroendokrinim mehanizmima. Istraživanjima se pokazalo kako primjerice izofluran smanjuje izlučivanje kristaloida za 50%. S druge strane, spinalna anestezija produljuje vrijeme distribucije infundiranih tekućina, što pogotovo dolazi do izražaja prilikom nastupa hipotenzije. (34) Transfuzija krvnih pripravaka također je povezana s imunosupresijom. (35)

Postoji i povezanost između duljine trajanja anestezije i mortaliteta unutar godine dana; smatra se da veća dubina anestezije doprinosi povećanom oksidativnom stresu i upalnom odgovoru. (36)

Hiperglikemija, inzulinska rezistencija kao i katabolizam proteina mogu višestruko povećati rizik od akutnog zatajenja vitalnih organa i 30-dnevnu stopu mortaliteta. U kliničkoj praksi, postoperativna kontrola glikemije te nutritivna potpora iznimno su važne u kontroli kataboličkog utjecaja stresnog odgovora na oporavak od kirurškog zahvata. (37) Poznato je kako je hiperglikemija povezana s duljim trajanjem mehaničke ventilacije, produljenim boravkom u bolnici te povećanom stopom infekcija i mortaliteta. (29)

Primjena glukokortikoida kao adjuvansa u perioperacijskom razdoblju dodatno povećava rizik za razvoj hiperglikemije, no istovremeno utječe na smanjenje boli, termoregulaciju, supresiju citokinskih receptora i posljedično tomu smanjuje otpuštanje proupalnih citokina. (19)

Rano poslijeoperacijsko uvođenje enteralne prehrane, kada je to moguće, smanjuje štetne metaboličke utjecaje stresnog podražaja. (29) Nutritivna potpora od iznimne je važnosti za smanjenje negativnih posljedica razgradnje mišića i sprječavanje atrofije crijevne sluznice i translokacije bakterija, što doprinosi razvoju sepse. (12)

Anestetici utječu na imunosni sustav modulacijom aktivnosti imunosnih stanica odnosno citokina, prostaglandina i bradikinina. Dokazano je kako je razina stresnog odgovora u obrnuto proporcionalnom odnosu s aktivnošću limfocita T i B te NK-stanica, što može potencijalno doprinijeti širenju ostatnih karcinomskih i metastatskih stanica po organizmu nakon onkoloških zahvata. Povećano stvaranje proupalnih citokina pospješuje rast i razvoj tumorskih stanica. Poslijeoperacijski imunosni obrambeni mehanizmi često su narušeni. S druge strane, IL-10 pokazuje antitumorsko djelovanje poticanjem aktivnosti NK stanica. Osim imunosnog odgovora, na progresiju tumora utječe i neuroendokrini odgovor. (5, 32, 38) Smatra se da regionalna anestezija, zbog minimalnoga imunosupresivnog odgovora organizma na stresni kirurški podražaj i smanjenja doza anestetika odnosno opioida te aktivnosti simpatikusa, ima potencijal utjecati na konačni ishod bolesnika oboljelih od karcinoma, no potrebna su još brojna istraživanja kako bi se došlo do čvrste razine dokaza. (3)

Stresni odgovor organizma na kirurški podražaj jest složeni niz međusobno povezanih događaja koji uvelike mogu utjecati na konačan poslijeoperacijski ishod, ali često je u kliničkoj praksi zanemaren. Perioperacijski postupci trebaju težiti kontroli razine stresnog odgovora kako bi se negativni učinci poput katabolizma i poremećaja rada neurološkog i imunosnog sustava smanjili, a istovremeno što prije postigla homeostaza organizma u svrhu bržeg i boljeg oporavka od kirurškog zahvata sa što manje komplikacija. Navedeno je od velikog značaja u duljih, složenih i invazivnijih operacija. Adekvatna prijeoperacijska priprema bolesnika, premedikacija, smanjeno vrijeme prijeoperacijskog gladovanja, odgovarajuća anesteziološka tehnika, odabir lijekova, održavanje adekvatne dubine anestezije, perioperacijska kontrola boli, nadoknada tekućina i krvnih pripravaka, održavanje hemodinamske stabilnosti kao i poslijeoperacijska potpora nutritivnom statusu mogu uvelike doprinijeti modulaciji stresnog odgovora. Potrebna su brojna daljnja istraživanja, ali i edukacije kako bi izbor anesteziološke tehnike mogao uzeti u obzir i utjecaj anestezije na kirurški stresni odgovor.

IL – interleukin

CRP – C-reaktivni protein

TNFα – faktor nekroze tumora alfa (engl. tumor necrosis factor alpha)

TGF – transformacijski faktor rasta (engl. transforming growth factor)

NK stanice – prirodnoubilačke stanice (engl. natural killer)