U ovom narativnom preglednom radu pretraživane su baze podataka Web of Science (All Databases) i Scopus zaključno s danom 1. travnja 2024. Pretraživane su isključivo humane studije s odraslim ispitanicima i isključivo na engleskom jeziku. U pretraživanju su korištene ključne riječi: uterine hemorrhage; postpartum hemorrhage; blood coagulation tests; uterine inertia; obstetric labor complications; delivery, obstetric; oxytocics; blood loss, surgical; obstetric surgical procedures; cesarean section.

Epidemiološke studije su pokazale kako u Europi 13% rodilja razvije PPK s gubitkom krvi >0,5 L, 3% rodilja razvije značajno PPK (s gubitkom krvi >1 L) te oko 0,05% rodilja razvije masivno opstetričko krvarenje s koagulopatijom i diseminiranom intravaskularnom koagulacijom (DIK) koje je uobičajeno udruženo s abrupcijom placente, tj. razvije akutnu opstetričku koagulopatiju s vrlo nepovoljnim ishodom i po rodilju i po dijete. Smrtnost rodilja od PPK je oko 8% u razvijenim zemljama te oko 20% u zemljama u razvoju (treći najčešći uzrok smrti nakon hipertenzivnih i tromboembolijskih [TE] komplikacija). Mortalitet uzrokovan PPK u Velikoj Britaniji iznosi 0,66/100.000 rodilja. (6) Ono što zabrinjava jest porast incidencije PPK u razvijenim zemljama, što se tumači porastom broja carskih rezova (CR), indukcija poroda, trudnoća s patološkom placentacijom, povećanim BMI i dobi rodilja (osobito kod prve trudnoće ili nakon četvrtog poroda). Također, pokazano je kako se većina smrtnih ishoda rodilja mogla prevenirati i to u prvom redu aktivnim vođenjem trećega porodnog doba i profilaktičkom primjenom uterotonika. (7)

Tijekom trudnoće protok krvi kroz uterus poveća se s početnih 60 mL/min na 600 mL/min u terminu poroda, što čini 15% ukupnoga srčanog minutnog volumena (SMV). Nadalje, u trudnoći dolazi do porasta koncentracije većine faktora koagulacije, skraćivanja protrombinskog vremena (PV) i aktiviranoga parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV), snižavanja koncentracije inhibitora faktora koagulacije, čime se stvara fiziološko „hiperkoagulabilno stanje“ u svrhu smanjenja rizika preobilnoga peripartalnog krvarenja. Na primjer, vrijednost fibrinogena u terminu poroda raste do 6,5 g/L. Zbog toga trudnoća i puerperij također predstavljaju i značajan rizik za nastanak venske tromboembolije (VTE), uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju. Pokazano je kako su VTE dvostruko učestalije nakon CR-a te kako prisutnost trombofilije kod rodilje značajno povećava rizik nastanka VTE-a. U vrijeme poroda, gubitak krvi se kontrolira temeljem kontrakcije miometrija uterusa te lokalnih i sustavnih hemostatskih čimbenika. Poremećaj samo jedne od tih triju komponenti može prouzrokovati značajna krvarenja. Utvrđeno je kako je nedostatak fibrinogena glavna koagulacijska abnormalnost povezana s opstetričkim krvarenjima. (8) Zanimljivo, koncentracija faktora koagulacije XIII tijekom trudnoće fiziološki opada te opisana promjena može biti povezana s gubitkom krvi tijekom porođaja. (9)

Standardni koagulacijski testovi poput PV-a, APTV-a, međunarodnoga normaliziranog omjera (INR) i vrijednosti fibrinogena ne odražavaju funkciju trombocita (Tr), stabilnost ugruška i fibrinolitičku aktivnost te su bez prediktivnog značaja kod krvarenja zbog koagulopatije. Čekanje tih nalaza katkad se produlji i na više od 60 minuta, što zasigurno umanjuje njihov klinički značaj. Zanimljiva studija koja je uključila 456 rodilja koje su razvile PPK utvrdila je kako je poremećaj PV-a i APTV-a vidljiv tek prilikom gubitka krvi većeg od 5 L. (10) Stoga se danas sve veći naglasak stavlja na analize „point of care“ poput tromboelastografije (TEG) i tromboelastometrije (TEM), koje su u mogućnosti procijeniti i grafički prikazati viskoelastična svojstva ugruška tijekom stvaranja i tijekom lize, tj. omogućuju brzu ciljanu terapiju održavanja odgovarajuće koncentracije fibrinogena. (11) Nadalje, testom FIBTEM može se dodatno procijeniti je li nedostatak fibrinogena razlog smanjene čvrstoće ugruška. TEM se također pokazao kao pouzdan pokazatelj stupnja DIK-a jer dobro korelira s DIK-skorom međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH DIK skor) te je dijagnostički osobito pouzdan ako je udružen s antitrombinom (AT) i proteinom C. (12) Nedostatak drugih faktora koagulacije pored fibrinogena vrlo je rijedak i može se utvrditi produljenjem PV-a i APTV-a na laboratorijskim pretragama, produljenjem CT-a („clotting time“) na TEM-u te izračunom r-vremena na TEG-u i CT-vremena na Quantri. (13) Danas postoje i pokušaji razvijanja prognostičkih modela rizika nastanka opstetričkih krvarenja, ali još uvijek su nedovoljno klinički pouzdani. (14)

Intervencijski algoritam u slučaju masivnoga opstetričkog krvarenja uključuje primjenu traneksamične kiseline u dozi od 15 do 25 mg/kg TT ili 1 g kroz 10 min. Također, 1 g traneksamične kiseline treba dati i kod gubitka krvi >1 L te ponoviti dozu nakon 30 min ako krvarenje i dalje perzistira. (15) Moguće komplikacije liječenja s traneksamičnom kiselinom uključuje bubrežno oštećenje i epileptogene napade osobito u preeklampsiji, dok su teoretski moguće i TE komplikacije. Ipak, primjena traneksamične kiseline preporučuje se kod svih PPK uzrokovanih atonijom uterusa i traumom te perzistentnih krvarenja tijekom CR-a. (16) Nadalje, kod masivnih opstetričkih krvarenja odmah treba primijeniti dvije doze pripravaka KE O- uz što je moguće ranije davanje KE odgovarajuće krvne grupe. U teškim slučajevima masivnoga opstetričkog krvarenja preporučuje se inicijalno primijeniti 4 doze KE + 4 doze svježe smrznute plazme (SSP) + 4 doze koncentrata trombocita (KT). (17) Ako krvarenje i dalje traje treba primijeniti 2 – 4 g fibrinogena (20 – 50 mg/kg TT) ili 1 – 2 krioprecipitata te korigirati acidozu, hipokalcijemiju i hipotermiju (pH >7,2, Ca²⁺ >1 mmol/L, TT >35º C) da ne nastane tzv. letalni trijas (koagulopatija, acidoza i hipotermija). (18) Hipokalcijemija nastaje zbog masivne i brze transfuzije KE i SSP, pogoršava koagulopatiju i uzrokuje disfunkciju miokarda. Može se točno izmjeriti na većini modernih plinskih krvnih analizatora te je cilj održavati ionizirani Ca >1 mmol/L iv davanjem 10 mL 10% kalcij-glukonata. (19) Ako viskoelastični hemostatski testovi nisu dostupni, fibrinogen se nadoknađuje kada je <2 g/L. (20) Fibrinogen je prvi faktor koagulacije poremećen kod PPK. Međutim, koncentracija fibrinogena pri prijmu u rodilište nema prediktivni značaj nastanka teškog PPK u općoj opstetričkoj populaciji. Istraživanja naglašavaju korekciju fibrinogena prioritetom tijekom PPK jer je to jedini faktor koagulacije koji dokazano korelira s kliničkim ishodom. Svako smanjenje fibrinogena za 1 g/L povećava rizik ozbiljnog krvarenja 2,6 puta. Preporučuje se određivati fibrinogen na svakih 0,5 L izgubljene krvi. (21) Krioprecipitat je indiciran kod izrazito niske vrijednosti fibrinogena i krvarenja iz incizija. Sadrži 200 mg fibrinogena, F VIII C, von Willebrand faktor, F XIII i fibronektin. Jedno pakiranje krioprecipitata podiže razinu fibrinogena za 0,5 g/L. Može se razmotriti i primjena koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC) u dozi od 20 do 40 IU/kg TT, iako su dokazi o njegovoj sigurnosti i učinkovitosti vrlo oskudni. (22) Ako je dostupan može se koristiti i F XIII u dozi od 1.250 do 2.500 IU ili od 15 do 30 IU/kg TT, dok se rekombinantni faktor VIIa (rF VIIa) smatra zadnjom linijom obrane kod masivnoga opstetričkog krvarenja kada terapija uterotonicima nije polučila zadovoljavajuće rezultate. (23) rF VIIa se primjenjuje u dozi od 60 – 90 µg/kg TT iv tijekom 3 – 5 min, s mogućnošću ponavljanja doze nakon 20 min. Nosi značajan rizik nastanka TE komplikacija (češće arterija nego vena) te je relativno skup lijek. Nužna je korekcija trombocita i fibrinogena prije samog davanja rF VIIa. Primjena aprotinina danas je napuštena zbog visoke učestalosti TE komplikacija. (24)

Krvne pripravke treba dati pri krvarenju većem od 1,5 L ili kod znakova hemodinamske nestabilnosti. (25) Kristaloide i koloide treba primjenjivati do dolaska krvnih pripravaka. Kristaloidi se čine boljim izborom u volumnoj nadoknadi, s obzirom na to da koloidi inhibiraju agregaciju Tr i remete koagulaciju. Prema tzv. liberalnom konceptu volumne nadoknade kristaloidi se daju u omjeru 3:1 i koloidi 1,5:1 u korist procijenjenog volumena izgubljene krvi, ali sve više dokaza sugerira kako preobilna volumna nadoknada može biti štetna u smislu pogoršanja oksigenacije tkiva, razvoja koagulopatije i acidoze. (26) Pokazalo se u pojedinim slučajevima kako održavanje permisivne hipotenzije (sistolički tlak oko 70 mmHg) može biti od koristi. (27) Lijevi bočni položaj umanjuje aortokavalnu kompresiju kod APK, dok Trendelenburgov položaj ili autotransfuzijski položaj može biti učinkovit kod PPK. (5) Krvni pripravci, tj. KE / SSP / KT daju se u omjeru 1:1:1. Vrlo zastupljena jednadžba izračuna nadoknade volumena krvi s ciljem postizanja vrijednosti hematokrita (Htc) od 0,3 glasi: Potreban volumen krvi (mL) = TT x 65 mL/kg x ((0,3 – Htc) / 0,3)). Savjetuje se održavati Hb >80 g/L, ali valja napomenuti kako u teškom hipovolemičkom šoku nalaz Hb može biti lažan. Također, nužno je praćenje vrijednosti laktata, jer koncentracija laktata >4 mmol/L sugerira nastanak značajnog šoka. (17)

Krvarenje dovodi do gubitka i potrošnje faktora koagulacije, što može biti dodatno pogoršano dilucijskom koagulopatijom uslijed nadoknade volumena. Specifičnost masivnoga opstetričkog krvarenja u odnosu na traumatološka krvarenja jest brz razvoj DIK-a. (28) Primjena transfuzijskog liječenja kod rodilja uz klasične transfuzijske komplikacije (alergijske i febrilne reakcije, akutno oštećenje bubrega, opterećenje cirkulacije, metaboličke komplikacije, DIK, prijenos infektivne bolesti, akutna ozljeda pluća) nosi i rizik imunizacije s eritrocitnim i leukocitnim antigenima. (29) Ipak, uzimajući u obzir da je glavni uzrok smrti rodilja iskrvarenje i da je retrospektivna analiza uzroka smrti rodilja jasno pokazala kako je upravo „too little, too late syndrom“ vodeći uzrok smrti rodilja, sa započinjanjem i agresivnošću transfuzijskog liječenja ne smije se oklijevati. (2)

Terapijski ciljevi kod akutnoga opstetričkog krvarenja uključuju Hb >80 g/L, Htc >0,25, fibrinogen >2 g/L, PV i APTV <1,5, PV/APTV <1, EXTEM CT 38 – 79 sek, Tr >75 x 10⁹/L, TT >36ºC, pH >7,2, ionizirani Ca >1 mmol/L te praćenje D-dimera. (30)

Okosnicu liječenja atonije uterusa u sklopu PPK čini farmakološko liječenje. Oksitocin je neuropeptidni hormon koji se daje u bolusu od 5 UI iv pa dodatno u bolusu od 5 UI iv pp. Nakon toga može se razmotriti kontinuirana intravenska infuzija brzinom od 10 UI/sat. Oksitocin se može primijeniti i intramiometrijski u dozi od 5 do 10 IU. Bolus ili brza infuzija oksitocina može uzrokovati perifernu vazodilataciju, porast SMV-a, tahikardiju, hipotenziju i ishemiju miokarda. Poluvijek oksitocina u plazmi iznosi 1 – 6 min. Koristi se i za profilaksu PPK u trećem porodnom dobu. (31)

Ergometrin je serotoninski agonist i parcijalni agonist α-receptora koji se daje u dozi od 0,2 do 0,4 mg iv ili im (do maks. doze od 1 mg). Nužan je oprez prilikom njegove iv primjene zbog mogućnosti razvoja značajne hipertenzije i spazma koronarnih arterija. Ne smije se upotrebljavati u preeklampsiji. Intramuskularni način davanja ergometrina je preferabilan. Neki centri primjenjuju ergometrin i intramiometrijski u dozi ekvivalentnoj iv, ali taj način primjene za sada još uvijek nije dovoljno poduprt u literaturi. Zbog njegova emetskog učinka potrebno je prilikom njegovog davanja dodati i iv antiemetik (ondansetron 4 mg ili granisetron 1 mg). Ergometrin ima značajno dulji poluvijek od oksitocina. Također se može koristiti za profilaksu PPK (osobito u kombinaciji s oksitocinom), ali s više nuspojava i inferiornijim učinkom u usporedbi s oksitocinom. (32)

Karboprost (prostaglandin F2α) je sintetski analog prostaglandina koji se primjenjuje kada ergometrin nije djelovao ili je njegova primjena kontraindicirana. Daje se u dozi od 250 μg im ili intramiometrijskom injekcijom, ali ne i iv, jer iv načinom primjene može prouzrokovati značajnu hipertenziju i anafilaksiju. Doza se može ponavljati svakih 15 min (do maksimalne doze od 2 mg). Komplikacija primjene karboprosta je bronhospazam pa ga treba izbjegavati kod astmatičara, a kontraindiciran je kod prematurusa zbog „gasping syndrome“. (33)

Mizoprostol je sintetski analog prostaglandina i predstavlja drugu liniju farmakološkog liječenja atonije uterusa. Daje se u dozi od 800 do 1000 μg sublingvalno ili rektalno (slaba bioraspoloživost lijeka). Njegova primjena nosi rizik pojave hiperpireksije. (34)

Fizički način liječenja atonije uterusa uključuje masažu uterusa i čvrstu bimanualnu kompresiju uterusa kako bi se privremeno kontroliralo krvarenje te pripomoglo izbacivanju ugrušaka iz šupljine uterusa, omogućujući veću učinkovitost uterotonika. Također, preporučuje se primjena leda na trbušnu stijenku te eksterna kompresija aorte, kao i korištenje nepneumatske i antišok odjeće. (23, 35)

Ciljevi kirurškog liječenja atonije uterusa jesu: brzo otkrivanje mjesta ili uzroka krvarenja, ozljede ili upalnog procesa; izbjegavanje masivne transfuzije; spriječavanje progresije stanja šoka u DIK-u, višestrukog zatajenja organa (VOZ) i sindroma akutnoga respiratornog distresa (ARDS); prezervacija uterusa i adneksa te očuvanje fertilnosti. U tu svrhu često je nužno izvršiti ginekološki pregled u općoj anesteziji i sanirati traumu genitalnog trakta, tamponirati uterus i umetnuti intrauterini balon (npr. Bakri balon). (3, 36) Kod atonije uterusa tijekom CR-a literatura navodi korist od primjene B-Lynch, Hayman ili Cho kompresivnog šava na uterus. Katkad je potrebno podvezivanje uterusa i unutarnje ilijakalne arterije, dok je primjena uređaja „Cell Saver“ kod masivnih opstetričkih krvarenja tijekom CR-a rezervirana samo za najveće centre i u rijetkim indikacijama. (37) U najtežim slučajevima atonije uterusa u svrhu spašavanja života rodilje katkad je nužno učiniti supracervikalnu ili totalnu histerektomiju. Haller i suradnici su pokazali tijekom 16-godišnjeg razdoblja praćenja (do 2015.) pet hrvatskih rodilišta da ukupna učestalost hitnih histerektomija iznosi 0,46%, odnosno 0,18% kod porođaja dovršenih vaginalnim putem i 1,98% kod porođaja dovršenih CR-om, što Hrvatsku svrstava na donju granicu pojavnosti histerektomija u usporedbi s razvijenim zemljama. (38)

Danas se atonija uterusa tretira i radiološkom intervencijom, tj. selektivnom embolizacijom krvnih žila uterusa i zdjelice s uspjehom procedure od oko 90%. Dokazi sugeriraju neuspješnost radiološke intervencije ako koagulacijski deficiti prethodno nisu korigirani. (39)

Rane komplikacije PPK uključuju hipovolemički šok, DIK, VOZ, ARDS, akutno zatajenje bubrega, zatajenje jetre i transfuzijske komplikacije. (40) Kasne komplikacije PPK jesu Sheehanov sindrom, neplodnost, depresija i posttraumatski stresni poremećaj. (41, 42)

Poslijeoperacijsko liječenje rodilje nastavlja se ovisno o hemodinamskoj stabilnosti i potrebi mehaničke ventilacije u jedinici intenzivnog liječenja ili ginekološkom odjelu intenzivne njege. Tromboprofilaksu treba započeti 6 – 12 sati nakon uspostave hemostaze zbog značajnog rizika od TE komplikacija nakon PPK. (43) Suplemente željeza treba dati jedan do dva dana nakon uspostave hemostaze zbog liječenja anemije te je potrebno uvesti antibiotsku terapiju. (44, 45)

Ograničavajući čimbenik u istraživanju masivnoga opstetričkog krvarenja jest činjenica kako mnoge spoznaje ovog stanja i dalje potječu iz iskustava traumatoloških i drugih velikih krvarenja. Glavni ciljevi kod masivnoga opstetričkog krvarenja jesu brzo zaustavljanje samog krvarenja te prevencija mogućih TE incidenata. Nadalje, treba težiti redukciji transfuzijskih potreba kako bi se izbjegli neželjeni događaji i racionalizirala cijena liječenja. Literatura ističe kako je od presudne važnosti postojanje protokola masivnoga opstetričkog krvarenja i uvježban multidisciplinarni pristup u njihovom izvršavanju, kao i dosljedna primjena profilakse PPK te „point of care“ princip vođenja terapijskog postupanja u slučaju masivnoga opstetričkog krvarenja.