Pretragom bolničkog informatičkog sustava prikupljeni su podaci o 13 bolesnika liječenih u zavodima Klinike za unutarnje bolesti Kliničke bolnice Dubrava u razdoblju od 2008. do 2017. godine. Promatrani su ovi parametri: simptomi i znakovi pri prvoj prezentaciji bolesti, obiteljska anamneza, laboratorijski nalazi i slikovni prikazi te preživljenje. Za statistiku su upotrijebljene deskriptivne statističke metode. Slike naših bolesnika prikazane u članku uzeli smo nakon što smo ih o tome informirali i dobili njihov potpisani pristanak za objavu.

Bolesnici, od kojih je bilo devet muškaraca i četiri žene, u trenutku postavljanja dijagnoze imali su između 45 i 80 godina, s medijanom dobi od 70 godina (Table 2). Bolest se najčešće prezentirala sideropeničnom anemijom, epistaksama, mukokutanim teleangiektazijama te gastrointestinalnim krvarenjem. Svih 13-ero bolesnika imalo je sideropeničnu anemiju, a razina hemoglobina u krvi pri prvoj prezentaciji bolesti bila je između 54 i 100 g/L (prosječna vrijednost 73 g/L). U devetero bolesnika nužna je bila hitna transfuzija krvi, a kod njih svih u određenom je trenutku bila potrebna intravenska aplikacija željeza. Također, svi bolesnici u jednom su se trenutku prezentirali epistaksom. Epistaksa je ujedno bila i najraniji simptom bolesti; u većine bolesnika počela se pojavljivati već tijekom adolescentnog razdoblja. Kod dva bolesnika epistakse su bile toliko učestale i obilne da su nalagale ponavljane tamponade nosa. Dvanaestero pacijenata imalo je mukokutane teleangiektazije (Figure 1a and Figure 1b) koje su postale vidljive tek oko četrdesete godine i s vremenom su bile sve izraženije. Desetero pacijenata prezentiralo se krvarenjem iz AVM-a probavnog trakta (Figure 2). Kod jednog bolesnika krvarenja su bila okultnog tipa, dok se u ostalih sedam bolesnika krvarenje prezentiralo hematemezom ili melenom. Kod sedam bolesnika u više su navrata rađene endoskopske intervencije radi koagulacije krvarećih AVM-a s pomoću argonskoga plazmatskog koagulatora (APC). U jednog je bolesnika dokazan pulmonalni AVM (Figure 3), a kod još jednoga hepatalni AVM (opisani radiološkim pretragama, bez reperkusije na stanje bolesnika). Jedan bolesnik imao je apsces kralježnične moždine. Sedam bolesnika imalo je nedvojbeno pozitivnu obiteljsku anamnezu, a kod nekih su među prvim rođacima opisani i smrtni ishodi bolesti kao posljedica različitih komplikacija zbog nepravodobno prepoznate bolesti i nepostavljene dijagnoze. Nakon medijana praćenja od 60 mjeseci devetero je pacijenata živo, a četiri su preminula u dobi između 77 i 80 godina. Jedan bolesnik umro je od posljedica krvarenja iz AVM-a tankog crijeva refraktornog na ponavljane endoskopske i angioradiološke intervencije, jedna bolesnica zbog urosepse, jedan bolesnik zbog metastatskog karcinoma pluća, a jedan zbog dekompenzirane ciroze jetre.

Naši rezultati u pogledu komplikacija bolesti većim se dijelom podudaraju s dosad objavljenim rezultatima svjetskih studija. Međutim, istraživanje je provedeno na malenom broju bolesnika i podaci su dobiveni retrospektivno. Velik dio bolesnika prvotno se prezentirao sideropeničnom anemijom refraktornom na primjenu peroralnog željeza, stoga su hematolozi često prvi specijalisti koji postavljaju dijagnozu i prate bolesnika. Znatan dio bolesnika hitno se javlja specijalistima ORL-a ili gastroenterolozima zbog krvarenja. Pojedine potencijalno smrtonosne komplikacije bolesti (AVM pluća i jetre, apscesi kralježnične moždine) kod naših su bolesnika otkrivene slučajno, radiološkim metodama koje su rađene u druge svrhe. Upravo je zato nužno određivanje jasnih smjernica za dijagnozu, probir bolesti i liječenje. Svjetske smjernice za probir bolesnika izdala je međunarodna organizacija Cure HHT koja ima više tisuća članova multidisciplinarnih timova diljem svijeta, a osnovana je radi edukacije bolesnika i medicinskog osoblja te pronalaženja prihoda za nova istraživanja i liječenje bolesnika (https://curehht.org/). Probir uključuje anamnezu i detaljan klinički pregled da bi se postavila dijagnoza na osnovi kriterija s Curaçaa, a poslije proveo i probir na plućne i cerebralne AVM-e. Konačna dijagnoza postavlja se na temelju navedenih kriterija, ali se preporučuje obaviti i gensko testiranje na mutacije za proteine ENG, ACVRL1 i SMAD4. Iako s obzirom na velik broj mutacija gensko testiranje katkad može biti nepouzdano, ono se ipak preporučuje zbog razvoja novih terapijskih mogućnosti i radi obiteljskog probira bolesnika. Analiza se obavlja u samo nekoliko svjetskih centara, a potpune informacije o ustanovama, procesu te probiru bolesnika dostupne su na prethodno navedenoj internetskoj stranici organizacije Cure HHT. Na web-stranici http://arup.utah.edu/database/HHT/ navedene su sve dosad poznate genske varijacije za proteine ENG i AVCRL1. Prema objavljenim smjernicama, probir bolesnika na plućne AVM-e savjetuje se već u ranoj adolescentnoj dobi s obzirom na visok rizik od mogućih smrtonosnih komplikacija kao što su moždani apscesi, cerebrovaskularni inzulti, plućna hipertenzija i migrene. (15, 16) Osobito se naglašava probir mladih žena/trudnica s otprije poznatom dijagnozom HHT-a kod kojih nikad nisu dokazani plućni AVM-i. Naime, bolest tijekom trudnoće progredira, a u jedan posto trudnica dolazi do smrtnog ishoda kao posljedice krvarenja iz plućnih AVM-a. (17) Metoda izbora za probir plućnih AVM-a jest ehokardiografija bubble echo. (15) Kod svih bolesnika starijih od 10 godina s poznatim plućnim AVM-om savjetuje se antibiotska profilaksa prije dentalnih ili kirurških zahvata jer postoji visok rizik od sepse. (18) Također, zbog visokog rizika od krvarenja već se u ranoj dječjoj dobi savjetuje probir bolesnika na cerebralne AVM-e, a metoda izbora jest magnetska rezonancija. (15) Dijagnoza jetrenih AVM-a postavlja se na temelju ultrazvuka abdomena s doplerom krvnih žila jetre, angiografije i magnetske rezonancije. No, s obzirom na to da su jetreni AVM-i najčešće asimptomatski, ne preporučuje se probir bolesnika pri postavljanju dijagnoze. (4, 6, 19)

Što se tiče liječenja bolesnika, ono je danas i u razvijenijim zemljama usmjereno na liječenje komplikacija. To uključuje edukaciju bolesnika o načinima prevencije komplikacija, liječenje anemije nadomjesnim pripravcima željeza, liječenje AVM-a pojedinih organa, lokalnu i sustavnu terapiju epistaksa te dermatološke zahvate teleangiektazija. Liječenje AVM-a ovisi o lokalizaciji te komplikacijama. Prema studiji ARUBA koja je provedena u razdoblju od 2007. do 2013. godine na 223-je bolesnika, u liječenju nerupturiranih AVM-a mozga preporučuje se medikamentna terapija (prema pojedinim neurološkim simptomima), dok se intervencijski zahvati (neurokirurške operacije, embolizacija, stereotaksijska radioterapija) primjenjuju tek pri rupturi. (20) Za razliku od moždanih AVM-a, plućni AVM-i, kao što je prije navedeno, češće uzrokuju komplikacije, stoga ih uvijek treba liječiti, a terapija izbora jest embolizacija. (21) Gastrointestinalni AVM-i zbog ponavljanog krvarenja dovode do sideropenične anemije. Ipak, samo su kod manjeg broja pacijenata nužne ponovne endoskopske termokoagulacijske intervencije. Najvažnija je nadomjesna terapija željezom, a najčešće je nužna njezina intravenska primjena. Epistakse su najčešća krvarenja (javljaju se u 90% bolesnika) te vrlo često nalažu invazivne terapijske postupke kao što su nosne tamponade. Prema dvjema studijama provedenima na oboljelima od HHT-a, primjenom bevacizumaba (monoklonsko IgG-protutijelo koje inhibira vaskularni endotelni čimbenik rasta – VEGF) postignuti su izvrsni rezultati s obzirom na smanjenje epizoda epistaksa i kraći medijan njihova trajanja, a takvo iskustvo postoji i u Hrvatskoj. (22–24) U sustavnoj terapiji krvarenja dobre je rezultate pokazala hormonska terapija tamoksifenom kod obaju spolova. (25) Paradoksalno, kod oboljelih od HHT-a povišen je rizik od nastanka duboke venske tromboze (26, 27) iako u naših bolesnika nije zabilježen nijedan slučaj. Ova je činjenica osobito zanimljiva radi terapijskog pristupa jer se dulje vrijeme smatralo da su zbog rizika od krvarenja antikoagulantna i antiagregacijska terapija kontraindicirane u tih bolesnika. Međutim, prema novijim studijama, pri jasnoj indikaciji za liječenje, savjetuje se terapija uobičajenim dozama antikoagulansa te sniženim dozama antiagregacijske terapije (75 mg acetilsalicilne kiseline na dan). (26)

HHT je nasljedna bolest s brojnim prezentacijama. U ovoj retrospektivnoj studiji iz jednog centra na relativnom malenom broju bolesnika prikazali smo najčešće znakove, simptome i komplikacije bolesti. Među našim bolesnicima to su sideropenična anemija, epistakse i krvarenje iz gastrointestinalnog sustava. Prognoza je bolesnika što se preživljenja tiče dobra, ali brojne komplikacije uvelike utječu na kvalitetu života. U Republici Hrvatskoj ne postoje točni podaci o broju oboljelih, nedostaju multidisciplinarni timovi za sveobuhvatan pristup bolesniku, ne postoji mogućnost genskog testiranja, niti se uzorci za testiranja šalju u referentne svjetske centre. Ovim člankom željeli smo podići svijest o postojanju HHT-a kako bi se u budućnosti pokušao napraviti registar te unaprijedili dijagnostika i liječenje tih bolesnika.