SAŽETAK

Lijec Vjesn

Lijecnicki Vjesnik

Lijec. Vjesn.

0024-3477 1849-2177

Croatian Medical Association

LV-141-336

10.26800/LV-141-11-12-43

Guidelines

Smjernice za dijagnosticiranje, liječenje i praćenje bolesnika s rakom bubrega

Clinical guidelines for diagnostics, treatment and monitoring of patients with kidney cancer

https://orcid.org/0000-0002-7656-7877

Omrčen

Tomislav

¹Boraska Jelavić

Tihana

¹Šitum

Marijan

²Vilović

Katarina

³Dolić

Krešimir

⁴Zahirović

Dag

⁵Pavlović Ružić

Ira

⁵Krpina

Kristian

⁶Jazvić

Marijana

⁷Ružić

Boris

⁸Ulamec

Monika

⁹Gamulin

Marija

¹⁰Gnjidić

Milena

¹⁰Kaštelan

Željko

¹¹Ćorić

Marijana

¹²Alduk

Ana Marija

¹³Drežnjak Madunić

Maja

¹⁴Jović-Zlatović

Josipa

¹⁵Curić

Zvonimir

¹⁶Vrdoljak

Eduard

¹ 1Klinika za onkologiju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Split, Split 2Klinika za urologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Split, Split 3Klinički zavod za patologiju, sudsku medicinu i citologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Split, Split 4Klinički zavod za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Split, Split 5Klinika za radioterapiju i onkologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, Klinički bolnički centar Rijeka, Rijeka 6Klinika za urologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, Klinički bolnički centar Rijeka, Rijeka 7Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice, Zagreb 8Klinika za urologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice, Zagreb 9Klinički zavod za patologiju i citologiju „Ljudevit Jurak“, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice, Zagreb 10Klinika za onkologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb 11Klinika za urologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb 12Klinički zavod za patologiju i citologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb 13Klinički zavod za dijagnostiku i intervencijsku radiologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb 14Zavod za onkologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Osijeku, Klinički bolnički centar Osijek, Osijek 15Odjel za onkologiju, Opća bolnica Šibenik, Šibenik 16Odjel za onkologiju, Opća bolnica Dubrovnik, Dubrovnik

Ove su smjernice napisane za sve medicinske stručnjake koji sudjeluju u skrbi za bolesnike s rakom bubrega, a radi postizanja najviših standarda pri dijagnosticiranju, liječenju i praćenju tih bolesnika. U njihovoj su izradi sudjelovali članovi Hrvatskoga onkološkog društva, Hrvatskog društva za internističku onkologiju, Hrvatskog društva za patologiju i sudsku medicinu, Hrvatskog društva radiologa i Hrvatskoga urološkog društva Hrvatskoga liječničkog zbora.

Pisanje ovih smjernica nije financijski potpomognuto.

Adresa za dopisivanje: Doc. dr. sc. Tomislav Omrčen, https://orcid.org/0000-0002-7656-7877 Klinika za onkologiju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Split, Spinčićeva 1, 21000 Split; e-mail: tomislavomrcen@yahoo.com

122019

141 11-12 336 342

2019

Croatian Medical Association

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License.

SAŽETAK

Svjetlostanični karcinom bubrežnih stanica najčešći je oblik raka bubrega. Klinički je uglavnom asimptomatski, a samo se kod manjeg postotka bolesnika očituje hematurijom, tupom boli i palpabilnom masom u trbuhu. Najčešće se otkrije slučajno tijekom radioloških pregleda zbog nekoga drugog razloga. Dijagnoza raka bubrega potvrđuje se patohistološkim nalazom nakon provedene dijagnostičke obrade. Odluka o liječenju donosi se temeljem kliničke procjene stadija bolesti i drugih čimbenika rizika. Ovisno o tome, mogućnosti liječenja uključuju kirurški zahvat, sustavnu terapiju malim molekulama, imunoterapiju, kemoterapiju u odabranih bolesnika te palijativnu radioterapiju. U tekstu koji slijedi predstavljene su kliničke upute radi standardizacije postupaka i kriterija postavljanja dijagnoze, liječenja i praćenja bolesnika s rakom bubrega u Republici Hrvatskoj.

SUMMARY

Clear cell cancer is the most common form of kidney cancer. Clinically, it is mostly asymptomatic, and only a small proportion of patients present with hematuria, pain, and palpable abdominal mass. It is most commonly detected incidentally during radiological examinations for other causes. Diagnosis of kidney cancer is confirmed by pathohistological findings after the radiological imaging procedures. The decision on optimal treatment is based on a clinical assessment, stage of the disease and the presence of other risk factors. Depending on this, treatment options include surgical procedure, systemic treatment with small molecules, immunotherapy, chemotherapy in selected patients, and palliative radiotherapy. In the following text clinical guidelines have been presented to standardize procedures and criteria for diagnosing, treating and monitoring kidney cancer patients in the Republic of Croatia.

Deskriptori KARCINOM BUBREŽNIH STANICA – dijagnoza, liječenje, patologijaTUMORI BUBREGA – dijagnoza, liječenje, patologijaTUMORSKI STADIJNEFREKTOMIA – metodePROTUTUMORSKI KEMOTERAPIJSKI PROTOKOLI – terapijska uporabaMULTIMODALNO LIJEČENJESMJERNICEHRVATSKA

Descriptors CARCINOMA, RENAL CELL – diagnosis, pathologyy, therapyKIDNEY NEOPLASMS – diagnosis, pathology, therapyNEOPLASM STAGINGNEPHRECTOMY – methodsANTINEOPLASTIC COMBINED CHEMOTHERAPY PROTOCOLS – therapeutic useCOMBINED MODALITY THERAPYPRACTICE GUIDELINES AS TOPICCROATIA

Inicijalni plan liječenja bolesnika s rakom bubrega treba donijeti multidisciplinarni tim koji se mora sastojati od urologa, radiologa, patologa i onkologa. Liječenje se može započeti i bez sastanka multidisciplinarnog tima samo u hitnim stanjima.

Incidencija

Prema podatcima hrvatskog Registra za rak iz 2018. godine, incidencija raka bubrega u Hrvatskoj iznosi 16,3 na 100.000 stanovnika (u muškaraca 21,4; u žena 11,5). U 2015. godini u Hrvatskoj je od raka bubrega oboljelo 686 osoba (435 muškaraca i 251 žena). Rak bubrega u muškaraca čini 4% (6. sijelo), a u žena 3% (10. sijelo) svih zloćudnih tumora. (1)

Dijagnoza

Dijagnoza se postavlja na temelju patohistološke potvrde bolesti nakon kirurškog zahvata ili biopsije, a iznimno temeljem citološke punkcije.

Patologija

Oko 90% svih zloćudnih tumora bubrega čini rak bubrežnih stanica (engl. Renal cell carcinoma – RCC), a oko 80% RCC-a čini rak svijetlih stanica (engl. clear cell). (2)

Patološki opis u bioptičkim uzorcima trebao bi sadržavati: smještaj uzorka, histološki tip, sarkomatoidne i rabdoidne osobitosti, histološki gradus, prisutnost nekroze, prisutnost limfovaskularne invazije, dodatne patološke nalaze.

Patološki opis nakon nefrektomije trebao bi sadržavati: smještaj uzorka, veličinu tumora, histološki tip, sarkomatoidne i rabdoidne osobitosti, histološki gradus, prisutnost nekroze, prisutnost limfovaskularne invazije, proširenost tumora, rubove (perinefritičkoga masnog tkiva, mekog tkiva bubrežnog sinusa, Gerotine fascije, renalne vene i uretera, a za parcijalnu nefrektomiju bubrežnog parenhima i kapsule), regionalne limfne čvorove i dodatne patološke nalaze. (3–9)

Sarkomatoidna i rabdoidna svojstva tumora karakteristična su za bolest visokoga gradusa i mogu se javiti u bilo kojem histološkom tipu karcinoma bubrežnih stanica. Pri stupnjevanju primjenjuje se sustav SZO/ISUP-a (International Society of Urological Pathology) koji je testiran na svjetlostaničnom i papilarnom karcinomu bubrega. (9)

Dijagnostička obrada radi određivanja stadija bolesti

Dijagnostička obrada mora sadržavati: anamnezu i klinički pregled, kompletnu krvnu sliku i biokemijske pretrage krvi (među ostalim serumski kalcij, AST, ALT, bilirubin, laktat dehidrogenazu, serumski kreatinin, ureju, alkalnu fosfatazu), analizu urina, CT trbuha i zdjelice s kontrastnim sredstvom, MR trbuha (ako sumnjamo na infiltraciju donje šuplje vene; umjesto CT-a pri alergiji na kontrastno sredstvo), RDG srca i pluća / CT prsišta, biopsiju suspektne lezije ili citološku punkciju (za potvrdu dijagnoze), citologiju urina i ureteroskopiju (pri sumnji na urotelni tumor). Prema kliničkoj indikaciji (postojanje koštanih simptoma, povišena vrijednost alkalne fosfataze, neurološki simptomi), potrebno je napraviti i scintigrafiju skeleta, CT ili MRI mozga (ili druge odgovarajuće dijagnostičke testove pri sumnji na metastatsku bolest u mozgu) (III). (10)

Stadiji bolesti

Određivanje stadija bolesti provedeno je prema 8. izdanju TNM-klasifikacije iz 2016. godine. (11) Na Table 1 prikazano je 8. izdanje TNM-klasifikacije raka bubrega.

Table 1TNM classification of kidney cancer

Deskriptori T, N i M 8. izdanja TNM-klasifikacije raka bubrega /T, N, M descriptors of TNM classification of kidney cancer
Primarni tumor (T)/Primary tumour (T)TX – primarni se tumor ne može procijeniti /Primary tumour cannot be assessedT0 – nema dokaza o postojanju primarnog tumora /No evidence of primary tumourT1 – tumor veličine do 7 cm, ograničen na bubreg /Tumour < 7 cm in greatest dimension, limited to the kidney T1a – tumor veličine do 4 cm, ograničen na bubreg /Tumour < 4 cm or less T1b – tumor veličine od 4 do 7 cm, ograničen na bubreg /Tumour > 4 cm but < 7 cmT2 – tumor veći od 7 cm, ograničen na bubreg /Tumour > 7 cm in greatest dimension, limited to the kidney T2a – tumor veličine od 7 do 10 cm, ograničen na bubreg /Tumour > 7 cm but < 10 cm T2b – tumor veći od 10 cm, ograničen na bubreg /Tumours > 10 cm, limited to the kidneyT3 – tumor se širi u velike glavne vene ili perirenalno tkivo, ali ne u istostranu nadbubrežnu žlijezdu niti izvan Gerotine ovojnice /Tumour extends into major veins or perinephric tissues but not into the ipsilateral adrenal gland and not beyond Gerota fascia T3a – tumor zahvaća bubrežnu venu ili njezine segmentalne ogranke i/ili infitrira sustav bubrežnih vrčeva i zdjelice i/ili zahvaća perirenalno tkivo i/ili mast bubrežnog sinusa, ali se ne širi izvan Gerotine ovojnice /Tumour extends into the renal vein or its segmental branches, or tumour invades the pelvicalyceal system or tumour invades perirenal and/or renal sinus fat (peripelvic fat), but not beyond Gerota fascia T3b – tumor zahvaća šuplju venu ispod ošita /Tumour extends into the vena cava below diaphragm T3c – tumor zahvaća šuplju venu iznad ošita ili zahvaća njezinu stijenku /Tumour extends into vena cava above the diaphragm or invades the wall of the vena cavaT4 – tumor se širi izvan Gerotine ovojnice, uključujući istostranu nadbubrežnu žlijezdu. /Tumour invades beyond Gerota fascia (including contiguous extension into the ipsilateral adrenal gland)
Regionalni limfni čvorovi (N)/Regional Lymph Nodes (N)NX – regionalni limfni čvorovi ne mogu se procijeniti /Regional lymph nodes cannot be assessedN0 – nema rasadnica u regionalnim limfnim čvorovima /No regional lymph node metastasisN1 – rasadnice u regionalnim limfnim čvorovima /Metastasis in regional lymph node(s)
Udaljene rasadnice (M)/Distant Metastasis (M)M0 – nema udaljenih rasadnica/No distant metastasisM1 – udaljene rasadnice/Distant metastasis
Stadiji raka bubrega prema TNM-deskriptorima /Stages of kidney cancer according to TNM descriptorsStadij I./Stage I T1 N0 M0Stadij II./Stage II T2 N0 M0Stadij III./Stage III T3 N0 M0T1 – 3 N1 M0Stadij IV./Stage IV T4 bilo koji N/Any N M0Bilo koji T/Any T bilo koji N/Any N M1

Plan liječenja

Odluku o liječenju donosi multidisciplinarni tim na temelju pažljive kliničke procjene rizika s obzirom na stadij bolesti, bolesnikovu dob, histološki tip tumora i stupanj zloćudnosti te sijelo metastatske bolesti, a u skladu s kriterijima MSKCC-a (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) i IMDC-a (International Metastatic RCC Database Consortium). (10, 12, 13)

Liječenje bolesnika s lokaliziranim tumorom (stadiji I. – III.)

Kirurški pristup uključuje radikalnu nefrektomiju i poštedni kirurški zahvat – parcijalnu nefrektomiju (engl. Nephron-sparing surgery – NSS). Oba pristupa imaju svoje prednosti i rizike koji moraju uravnotežiti dugotrajnu bubrežnu funkciju i očekivano preživljenje bolesnika.

Radikalna nefrektomija uključuje perifascijalnu resekciju bubrega, resekciju perirenalnoga masnog tkiva, regionalnih limfnih čvorova (dijagnostički postupak radi točnog određivanja TNM-stupnja) i istostrane nadbubrežne žlijezde (samo pri velikom tumoru na gornjem polu bubrega i ako CT opisuje promijenjen izgled nadbubrežne žlijezde). Radikalni kirurški zahvat preporučuje se kod širenja tumora na donju šuplju venu. Resekcija limfnih čvorova nije terapijska metoda, nego prognostička (velik postotak bolesnika sa zahvaćenim limfnim čvorovima dobiva relaps bolesti s udaljenim rasadnicama bez obzira na limfadenektomiju). Radikalna nefrektomija može biti otvorena ili laparoskopska (konvencionalna ili potpomognuta robotom). Sva tri pristupa imaju jednake stope preživljenja vezanoga za rak (engl. cancer free survival) (IA). (14, 15)

Parcijalnu nefrektomiju treba provoditi u odabranih bolesnika s bilateralnim tumorima, onih s nasljednim tumorima bubrega, bolesnika s jednim bubregom, kod neadekvatne funkcije drugog bubrega i u bolesnika s malim unilateralnim tumorima (tumori T1a i T1b). (10, 40–45) Parcijalna nefrektomija može se izvesti otvorenim zahvatom ili laparoskopskim (konvencionalnim ili potpomognutim robotom) s usporedivim ishodom (IA). (14, 15)

Ablativne metode (radiofrekventna ablacija, krioablacija, mikrovalna ablacija) mogu se primijeniti u odabranih bolesnika s tumorima T1a (pri izraženim komorbiditetima, solitarnom bubregu, oštećenoj bubrežnoj funkciji, multiplim malim tumorima bubrega) (III). (10)

Adjuvantno liječenje lokaliziranoga svjetlostaničnog raka bubrega visokog rizika

Za većinu bolesnika s lokaliziranim i radikalno operiranim rakom bubrega adjuvantno liječenje nije indicirano. Adjuvantno liječenje sunitinibom tijekom godine dana može se razmatrati kod bolesnika sa svjetlostaničnim rakom bubrega gradusa 3 ili 4, III. stadija (IIB). (16)

Liječenje bolesnika s uznapredovalim i metastatskim rakom bubrega (IV. stadij) Procjena rizika

Prognostički modeli razvijeni su da bi se kombinacijom neovisnih prognostičkih čimbenika definirale rizične skupine bolesnika i preživljenje bolesnika s metastatskom bolešću.

Najčešće se rabi model koji se razvio u Memorial Sloan Kettering Cancer Center u New Yorku, SAD, u vrijeme kliničkih studija liječenja metastatskog raka bubrega interferonom alfa. Prognostički čimbenici ovog modela jesu:

vrijeme od dijagnoze do početka liječenja kraće od 12 mjeseci,

Karnofskyjev indeks niži od 80%,

serumska laktat dehidrogenaza (LDH) viša 1,5 puta od gornje granice normalne vrijednosti,

korigirana vrijednost serumskog kalcija viša od gornje granice normalne vrijednosti,

serumski hemoglobin niži od donje granice normalne vrijednosti.

Bolesnici bez negativnoga prognostičkog čimbenika spadaju u povoljnu prognostičku skupinu, oni s 1 do 2 čimbenika u srednju (intermedijarnu), a oni s 3 do 5 čimbenika u nepovoljnu (lošu) prognostičku skupinu. (12)

Drugi prognostički model nastao je analizom populacije bolesnika s metastatskim rakom bubrega koji su liječeni ciljanom terapijom usmjerenom prema vazoendotelnom čimbeniku rasta (VEGF), a zove se IMDC ili Hengov model. Taj model uključuje ove negativne prognostičke čimbenike:

vrijeme od dijagnoze do početka liječenja kraće od 12 mjeseci,

Karnofskyjev indeks niži od 80%,

korigirana vrijednost serumskog kalcija viša od gornje granice normalne vrijednosti,

serumski hemoglobin niži od donje granice normalne vrijednosti,

vrijednost neutrofila viša od gornje granice normalne vrijednosti,

vrijednost trombocita viša od gornje granice normalne vrijednosti.

I prema ovomu modelu, bolesnici se dijele u tri skupine, ovisno o broju zastupljenih čimbenika rizika: povoljna skupina (bez čimbenika rizika), srednja (intermedijarna) skupina (1 – 2 čimbenika rizika), nepovoljna (loša) skupina (3 ili više čimbenika rizika). (13)

Kirurški zahvat (nefrektomija s metastazektomijom ili bez nje, metastazektomija) indiciran je kod bolesnika u IV. stadiju bolesti u ovim situacijama: inicijalno oligometastatska bolest (nefrektomija uz metastazektomiju), razvoj oligometastatske bolesti nakon nefrektomije i dugog razdoblja bez bolesti (metastazektomija), kirurški resektabilan primarni tumor s multiplim rasadnicama (citoreduktivna nefrektomija u odabranih bolesnika povoljne prognostičke skupine) prije sustavnog liječenja, palijativna nefrektomija (kod bolesnika s metastatskom bolešću koji se prezentiraju hematurijom ili drugim simptomima vezanima za primarni tumor), potencijalno resektabilna sijela rasadnica (IIA). (17–19)

Palijativna radioterapija važna je komplementarna metoda liječenja koja je indicirana pri liječenju ponajprije koštanih ili moždanih rasadnica te rasadnica drugih sijela prema odluci multidisciplinarnog tima. (20, 21) Ovdje se želi naglasiti važnost cjelokupne kontrole bolesti. Naime, ako je bolest znatnim dijelom pod kontrolom (regresija ili stacionarno stanje), a jedno je ili nekoliko sijela u progresiji, vrijedi pokušati primijeniti radioterapiju ili kiruršku resekciju, radi postizanja maksimalne kontrole bolesti. (10)

Aktivno praćenje odabranih, asimptomatskih bolesnika s metastatskim, indolentnim predominantno svjetlostaničnim karcinomom bubrega

Dio bolesnika s uznapredovalim rakom bubrega pokazuje indolentni tijek bolesti pa bi aktivno praćenje moglo biti početni pristup toj skupini bolesnika (IIC). (22)

Sustavno liječenje bolesnika s metastatskim predominantno svjetlostaničnim karcinomom bubrega

Prva linija liječenja uključuje: sunitinib, pazopanib, bevacizumab s interferonom alfa, temsirolimus, kabozantinib, nivolumab s ipilimumabom, interleukin 2. (23–29)

Druga i kasnije linije liječenja uključuju: nivolumab, kabozantinib, everolimus s lenvatinibom, aksitinib, everolimus, sorafenib. (30–35)

Sustavno liječenje bolesnika s metastatskim nesvjetlostaničnim karcinomom bubrega

Liječenje papilarnog karcinoma uključuje: sunitinib, pazopanib, temsirolimus, everolimus, aksitinib. (36–40)

U liječenju tumora sa sarkomatoidnim osobitostima primjenjuje se kemoterapija koja uključuje kombinaciju gemcitabina i doksorubicina. (41, 42)

Pri liječenju karcinoma sabirnih kanalića (Bellinijev tumor) primjenjuje se kemoterapija koja uključuje gemcitabin s cisplatinom ili gemcitabin s karboplatinom. (43)

Na Table 2 prikazan je algoritam sustavnog liječenja metastatskog (inoperabilnog) raka bubrega prema linijama liječenja, prognostičkim skupinama, histološkim podtipovima i razini dokaza.

Table 2An algorithm for the systematic treatment of metastatic (inoperable) kidney cancer according to treatment lines, prognostic groups, histological subtypes, and level of evidence

Histologija/Histology	Stupanj rizika/Risk group	Terapija/Therapy
Svjetlostanični karcinomi/Clear cell carcinoma
Prva linija/First line	Niski rizik/Low risk	sunitinib ili/orpazopanib ili/orbevacizumab + interferon alfa/alpha (IA)IL-2 kod odabranih bolesnika (plućne rasadnice i CA 9 +) (IIA) /IL2 in selected patients (lung metastases and CA9 +) (II,A)
	Srednji rizik /Intermediate risk	kabozantinib /cabozantinib (IIA)nivolumab + ipilimumab (IA)sunitinib ili/orpazopanib (IA)bevacizumab + interferon alfa/alpha (IA)
	Visoki rizik/High risk	kabozantinib /cabozantinib (IIA)nivolumab + ipilimumab (IA)temsirolimus (IIA)sunitinib (IIB) ili/orpazopanib (III)
Druga i ostale linije /Second and other lines	Nakon rezistencije na male molekule /After small molecule resistance	nivolumab ili/orkabozantinib /cabozantinib (IA)everolimus + lenvatinib (IIA)aksitinib/axitinib ili/oreverolimus (IIB) ako prethodni nisu dostupni /everolimus (IIB) unless the former are unavailablesorafenib (III)
Nesvjetlostanični karcinomi /Non-clear cell carcinoma	Svi rizici/All risks	temsirolimus (IB – IIA) ili/orsunitinib ili/orpazopanib ili/oreverolimus ili/oraksitinib/axitinib (IIA)
Tumor sa sarkomatoidnim osobitostima /Tumors with sarcomatoid features	Svi rizici/All risks	gemcitabin + doksorubicin/gemcitabine + doxorubicin (IIB)
Karcinom sabirnih kanalića /Cancer of collecting ducts		gemcitabin + cisplatina/gemcitabine + cisplatingemcitabin + karboplatina/gemcitabine + carboplatin (III)

*CA 9 – karboanhidraza 9/carbonic anhydrase 9

Kod bolesnika s koštanim rasadnicama treba razmotriti liječenje ciljanom terapijom usmjerenom prema kostima (zoledronična kiselina ili denosumab) (IIA). (44, 45)

Preporuke za kontrolu i praćenje

Nakon kirurškog liječenja tumora stadija I. – III. cilj je praćenja pacijenata pravodobno otkrivanje povrata bolesti (lokalnog ili udaljenoga).

U stadiju T1a – T1b, osim anamneze i kliničkog pregleda, preporučuju se hematološke i biokemijske pretrage krvi svakih 6 mjeseci u prve 2 godine, a zatim jedanput na godinu do 5. godine od zahvata. CT trbuha i zdjelice ili MR trbuha, s kontrastom ili bez njega, ili UZ trbuha preporučuju se u prvoj godini 3 – 12 mjeseci poslije kirurškog zahvata, a zatim jedanput na godinu do 3. godine od kirurškog zahvata (posebice nakon parcijalne nefrektomije).

RDG srca i pluća ili CT prsišta preporučuju se jedanput na godinu do 3. godine nakon kirurškog zahvata, a zatim prema kliničkim indikacijama.

Scintigrafija skeleta preporučuje se samo pri pojavi simptoma koštanog sustava i/ili patoloških laboratorijskih nalaza (povišena alkalna fosfataza, hiperkalcemija).

Druge kliničke, laboratorijske i radiološke pretrage rade se prema kliničkoj indikaciji (IIB). (10)

U stadijima II. – III. preporučuju se, osim anamneze i kliničkog pregleda, hematološke i biokemijske pretrage krvi svaka 3 do 6 mjeseci u prve 3 godine, a zatim jedanput na godinu do 5. godine od kirurškog zahvata. Nastavak praćenja prepušta se odluci liječnika-onkologa.

CT prsišta i CT trbuha i zdjelice ili MR trbuha, s kontrastom ili bez njega, ili UZ trbuha preporučuju se 3 – 6 mjeseci nakon kirurškog zahvata, zatim svakih 6 mjeseci do 3. godine od zahvata, a poslije jedanput na godinu do 5. godine od kirurškog zahvata uz napomenu da UZ trbuha ima nižu razinu preporuka (IIB). (10)

U IV. stadiju, osim anamneze i kliničkog pregleda, preporučuju se hematološke i biokemijske pretrage krvi tijekom sustavnog liječenja (svaka 4 do 6 tjedana i/ili prema odluci liječnika-onkologa odnosno prema indikaciji) ovisno o vrsti primijenjenoga sustavnog liječenja kako bi se evaluirala njegova eventualna toksičnost. Radiološke metode (CT prsišta i CT ili MR trbuha i male zdjelice) moraju se obaviti prije početka sustavnog liječenja, a zatim svaka 3 mjeseca ili prema odluci liječnika-onkologa odnosno prema indikaciji, ovisno o vrsti primijenjenog sustavnog liječenja da bi se evaluirao odgovor na nj. MR ili CT mozga i scintigrafija kostiju indicirani su pri simptomima koji upućuju na diseminaciju osnovne bolesti u mozak ili kosti (IIB). (10)

DODATAK 1. Razine dokaza

IA – Dokaz proizašao iz metaanalize randomiziranih kontroliranih studija

IB – Dokaz proizašao iz barem jedne randomizirane kontrolirane studije

IIA – Dokaz proizašao iz barem jedne kontrolirane studije bez randomizacije

IIB – Dokaz proizašao iz barem jedne pseudoeksperimentalne studije drugog tipa

III – Dokaz iz neeksperimentalnih deskriptivnih studija poput usporednih studija, korelacijskih studija ili prikaza bolesnika

IV – Dokaz proizašao iz izvješća ili mišljenja odbora stručnjaka ili iz kliničkog iskustva nedvojbenog autoriteta ili oboje

Literatura 1

Incidencija raka u Hrvatskoj 2015. Bilten br. 40. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo; 2018.

Leibovich

Lohse

Crispen

Histological subtype is an independent predictor of outcome for patients with renal cell carcinoma.

J Urol. 2010;183(4):1309–15. 10.1016/j.juro.2009.12.035

20171681

Klatte

Patard

Goel

Prognostic impact of tumor size on pT2 renal cell carcinoma: an international multicenter experience.

J Urol. 2007;178(1):35–40. 10.1016/j.juro.2007.03.046

17521678

Lam

Klatte

Patard

Prognostic relevance of tumour size in T3a renal cell carcinoma: a multicentre experience.

Eur Urol. 2007;52(1):155–62. 10.1016/j.eururo.2007.01.106

17316970

Minervini

Lilas

Minervini

Selli

. Prognostic value of nuclear grading in patients with intracapsular (pT1-pT2) renal cell carcinoma. Long-term analysis in 213 patients. Cancer. 2002;94(10):2590–5. 10.1002/cncr.10510

12173325

Dall’Oglio

Ribeiro-Filho

Antunes

Microvascular tumor invasion, tumor size and Fuhrman grade: a pathological triad for prognostic evaluation of renal cell carcinoma.

J Urol. 2007;178(2):425–8. 10.1016/j.juro.2007.03.128

17561167

Lam

Shvarts

Said

Clinicopathologic and molecular correlations of necrosis in the primary tumor of patients with renal cell carcinoma.

Cancer. 2005;103(12):2517–25. 10.1002/cncr.21127

15880379

Nanus

Garino

Milowsky

Active chemotherapy for sarcomatoid and rapidly progressing renal cell carcinoma.

Cancer. 2004;101:1545–51. 10.1002/cncr.20541

15378501

Humphrey PA, Moch H, Reuter VE, et al. World Health Organization (WHO) Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. 4. izd. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2016, str. 12–76.

National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Kidney Cancer. 2018. Dostupno na: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf. Pristup: 15. 8. 2019.

Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind Ch. (ur.). TNM Classification of Malignant Tumours. 8. izd. Oxford, UK: Wiley-Blackwell Publications; 2016.

Motzer

Bacik

Murphy

Russo

Mazumdar

. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2002;20(1):289–96. 10.1200/JCO.2002.20.1.289

11773181

Heng

Xie

Regan

Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study.

J Clin Oncol. 2009;27(34):5794–9. 10.1200/JCO.2008.21.4809

19826129

Dash

Vickers

Schachter

Bach

Snyder

Russo

. Comparison of outcomes in elective partial vs radical nephrectomy for clear cell renal cell carcinoma of 4-7 cm. BJU Int. 2006;97(5):939–45. 10.1111/j.1464-410X.2006.06060.x

16643474

Zini

Perrotte

Capitanio

Radical versus partial nephrectomy: effect on overall and noncancer mortality.

Cancer. 2009;115(7):1465–71. 10.1002/cncr.24035

19195042

Motzer

Ravaud

Patard

Adjuvant Sunitinib for High-risk Renal Cell Carcinoma After Nephrectomy: Subgroup Analyses and Updated Overall Survival Results.

Eur Urol. 2018;73(1):62–8. 10.1016/j.eururo.2017.09.008

28967554

Méjean

Ravaud

Thezenas

Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma.

N Engl J Med. 2018;379(5):417–27. 10.1056/NEJMoa1803675

29860937

Flanigan

Mickisch

Sylvester

Tangen

Van Poppel

Crawford

. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol. 2004;171(3):1071–6. 10.1097/01.ju.0000110610.61545.ae

14767273

Polcari

Gorbonos

Milner

Flanigan

. The role of cytoreductive nephrectomy in the era of molecular targeted therapy. Int J Urol. 2009;16(3):227–33. 10.1111/j.1442-2042.2008.02245.x

19207114

Fosså

Kjølseth

Lund

. Radiotherapy of metastases from renal cancer. Eur Urol. 1982;8:340–2. 10.1159/000473553

6183119

Lipton

Zheng

Seaman

. Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer. 2003;98:962–9. 10.1002/cncr.11571

12942563

Rini

Dorff

Elson

Active surveillance in metastatic renal-cell carcinoma: a prospective, phase 2 trial.

Lancet Oncol. 2016;17(9):1317–24. 10.1016/S1470-2045(16)30196-6

27498080

Motzer

Hutson

Tomczak

Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma.

N Engl J Med. 2007;356:115–24. 10.1056/NEJMoa065044

17215529

Sternberg

Davis

Mardiak

Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial.

J Clin Oncol. 2010;28:1061–8. 10.1200/JCO.2009.23.9764

20100962

Escudier

Pluzanska

Koralewski

AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007;370:2103–11. 10.1016/S0140-6736(07)61904-7

18156031

Hudes

Carducci

Tomczak

Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma.

N Engl J Med. 2007;356:2271–81. 10.1056/NEJMoa066838

17538086

Choueiri

Hessel

Halabi

Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update.

Eur J Cancer. 2018;94:115–25. 10.1016/j.ejca.2018.02.012

29550566

Motzer

Tannir

McDermott

CheckMate 214 Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma.

N Engl J Med. 2018;378(14):1277–90. 10.1056/NEJMoa1712126

29562145

McDermott

Regan

Clark

Randomised phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma.

J Clin Oncol. 2005;23:133–41. 10.1200/JCO.2005.03.206

15625368

Escudier

Sharma

McDermott

CheckMate 025 investigators. CheckMate 025 Randomised Phase 3 Study: Outcomes by Key Baseline Factors and Prior Therapy for Nivolumab Versus Everolimus in Advanced Renal Cell Carcinoma.

Eur Urol. 2017;72(6):962–71. 10.1016/j.eururo.2017.02.010

28262413

Motzer

Escudier

Powles

Scheffold

Choueiri

. Long-term follow-up of overall survival for cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2018;118(9):1176–8. 10.1038/s41416-018-0061-6

29576624

Motzer

Hutson

Glen

Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial.

Lancet Oncol. 2015;16(15):1473–82. 10.1016/S1470-2045(15)00290-9

26482279

Cella

Escudier

Rini

Patient-reported outcomes for axitinib vs sorafenib in metastatic renal cell carcinoma: phase III (AXIS) trial.

Br J Cancer. 2013;108(8):1571–8. 10.1038/bjc.2013.145

23579211

Motzer

Escudier

Oudard

Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial.

Lancet. 2008;372(9637):449–56. 10.1016/S0140-6736(08)61039-9

18653228

Escudier

Eisen

Stadler

Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial.

J Clin Oncol. 2009;27(20):3312–8. 10.1200/JCO.2008.19.5511

19451442

Choueiri

Plantade

Elson

Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma.

J Clin Oncol. 2008;26(1):127–31. 10.1200/JCO.2007.13.3223

18165647

Buti

Bersanelli

Maines

First-Line PAzopanib in NOn-clear-cell Renal cArcinoMA: The Italian Retrospective Multicenter PANORAMA Study.

Clin Genitourin Cancer. 2017;15(4):e609–14. 10.1016/j.clgc.2016.12.024

28108284

Dutcher

de Souza

McDermott

Effect of temsirolimus versus interferon-alpha on outcome of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies.

Med Oncol. 2009;26:202–9. 10.1007/s12032-009-9177-0

19229667

Armstrong

Halabi

Eisen

Everolimus versus sunitinib for patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ASPEN): a multicentre, open-label, randomised phase II trial.

Lancet Oncol. 2016;17:378–88. 10.1016/S1470-2045(15)00515-X

26794930

Park

Lee

. A multicentric phase II trial of axitinib in patient with reccurent or metastatic non-clear cell renal cell carcinoma who had failed prior treatment with temsirolimus. Clin Genitourin Cancer. 2018;16:e997–1002. 10.1016/j.clgc.2018.05.011

29903415

Haas

Lin

Manola

Pins

A phase II trial of doxorubicin and gemcitabine in renal cell carcinoma with sarcomatoid features: ECOG 8802.

Med Oncol. 2012;29(2):761–7. 10.1007/s12032-011-9829-8

21298497

Nanus

Garino

Milowsky

Active chemotherapy for sarcomatoid and rapidly progressing renal cell carcinoma.

Cancer. 2004;101:1545–51. 10.1002/cncr.20541

15378501

Oudard

Banu

Vieillefond

GETUG (Groupe d’Etudes des Tumeurs Uro-Génitales). Prospective multicenter phase II study of gemcitabine plus platinum salt for metastatic collecting duct carcinoma: results of a GETUG (Groupe d’Etudes des Tumeurs Uro-Génitales) study.

J Urol. 2007;177(5):1698–702. 10.1016/j.juro.2007.01.063

17437788

Rosen

Gordon

Tchekmedyian

Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial.

Cancer. 2004;100:2613–21. 10.1002/cncr.20308

15197804

Henry

Costa

Goldwasser

Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma.

J Clin Oncol. 2011;29:1125–32. 10.1200/JCO.2010.31.3304

21343556