LV Lijec Vjesn Lijecnicki Vjesnik Lijec. Vjesn. 0024-3477 1849-2177 Croatian Medical Association LV-141-326 10.26800/LV-141-11-12-42 Guidelines Smjernice za dijagnosticiranje, liječenje i praćenje bolesnika s rakom mokraćnog mjehura Clinical recommendations for diagnosis, treatment and monitoring of patients with bladder cancer JazvićMarijana1RužićBoris1KrušlinBožo1ŠitumMarijan2Pešutić PisacValdi2OmrčenTomislav2Boraska JelavićTihana2KaštelanŽeljko3GamulinMarija3AldukAna Marija3ČorićMarijana3MurgićJure1MažuranBerislav4ŠitumKristina2Drežnjak MadunićMaja5MiletićDamir6VojnovićŽeljko7 Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice, Zagreb Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Split, Split Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb Klinička bolnica „Sveti Duh“, Zagreb Medicinski fakultet J. J. Strossmayera u Osijeku, Klinički bolnički centar Osijek, Osijek Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, Klinički bolnički centar Rijeka, Rijeka Opća bolnica Varaždin, Varaždin

Ove su smjernice napisane za sve medicinske stručnjake koji sudjeluju u skrbi za bolesnike s rakom mokraćnog mjehura, a radi postizanja najviših standarda pri dijagnosticiranju, liječenju i praćenju tih bolesnika. U njihovoj su izradi sudjelovali članovi Hrvatskoga onkološkog društva, Hrvatskog društva za internističku onkologiju, Hrvatskog društva za patologiju i sudsku medicinu, Hrvatskog društva radiologa i Hrvatskoga urološkog društva Hrvatskoga liječničkog zbora.

Pisanje ovih smjernica nije financijski potpomognuto.

 Adresa za dopisivanje: Prim. Marijana Jazvić, Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, Medicinski fakultet Sveučilište u Zagrebu, KBC Sestre milosrdnice, Vinogradska cesta 29, 10000 Zagreb; e-mail: marijana.jazvic@kbcsm.hr 122019 141 11-12 326 335 2019 Croatian Medical Association This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License. SAŽETAK

Rak mokraćnog mjehura (RMM) jest, u skladu s podatcima hrvatskog Registra za rak iz 2015. godine, drugi prema učestalosti tumor urinarnog sustava, odmah nakon raka prostate. U 90% slučajeva radi se o urotelnom karcinomu, a razlika u preživljenju kod bolesnika s mišićnoinvazivnim RMM-om (MIRMM) i nemišićnoinvazivnim RMM-om (NMIRMM) znatna je. Liječenje NMIRMM-a usmjereno je na smanjenje recidiva i sprječavanje napredovanja bolesti, a sastoji se od transuretralne resekcije (TUR) tumora i primjene intravezikalne terapije ovisno o procjeni rizika od povrata bolesti. Temelj liječenja bolesnika s MIRMM-om jest radikalno kirurško liječenje, tj. cistektomija kojoj u bolesnika koji su sposobni primiti cisplatinu prethodi neoadjuvantna kemoterapija (NKT). U trenutku postavljanja dijagnoze bolest je kod 4 – 6% bolesnika proširena, dok će se u 50% bolesnika razviti povrat bolesti nakon cistektomije. Metode liječenja proširene bolesti uključuju: kemoterapiju temeljenu na cisplatini, imunoterapiju, palijativnu radioterapiju te simptomatsko i potporno liječenje. Važno obilježje RMM-a jest prisutnost visoke stope somatskih mutacija koje su omogućile promjenu paradigme u liječenju proširenog RMM-a i dovele do odobravanja niza novih lijekova koji pripadaju inhibitorima PD-1 i PD-L1, tj. inhibitorima nadzornih točaka imunosnog odgovora posredovanog T-stanicama.

 SUMMARY

Bladder cancer is the second most common malignancy of urinary system according to data from the Croatian National Cancer Registry for 2015. In 90% of cases the underlying histology is urothelial carcinoma. Difference in survival in patients with muscle-invasive disease (MIBC) compared to the survival of patients with non-muscle invasive disease (NMIBC) is enormous. Management of NMIBC, traditionally, has been focused on the reduction of subsequent bladder recurrence and prevention of disease progression and is primarily based on transurethral resection (TUR) of the tumor, followed by intravesical therapy based on estimated individual risk of recurrence. Conversely, in patients with MIBC radical cystectomy remains the cornerstone of the treatment, optimally in conjunction with neoadjuvant platinum-based chemotherapy in cisplatin-eligible patients. At the moment of diagnosis, 4–6% of patients already have distant metastases, and post-cystectomy recurrence could be expected in 50% of patients. Treatment options in metastatic disease range from cisplatin-based chemotherapy, immunotherapy, palliative radiotherapy and finally supportive care. Landmark feature of bladder cancer is the high prevalence of somatic mutations which enabled profound change for decades held treatment paradigm for advanced bladder cancer leading to regulatory approval of whole array of novel immunotherapy agents. These emerging therapeutics (programmed death ligand-1 (PD-L1) and programmed cell death protein-1 (PD-1)) belong to the class of inhibitors of checkpoint proteins, which are key targets that regulate T-cell mediated immune response.

 Deskriptori TUMORI MOKRAĆNOG MJEHURA – dijagnoza, liječenje, patologijaUROTELNI KARCINOM – dijagnoza, liječenje, patologijaTUMORSKI STADIJUROLOŠKI KIRURŠKI ZAHVATI – metodeCISTEKTOMIJAPROTUTUMORSKI KEMOTERAPIJSKI PROTOKOLI – terapijska uporabaCISPLATIN – terapijska uporabaMULTIMODALNO LIJEČENJESMJERNICEHRVATSKA Descriptors URINARY BLADDER NEOPLASMS – diagnosis, pathology, therapyCARCINOMA, TRANSITIONAL CELL – diagnosis, pathology, therapyNEOPLASM STAGINGUROLOGIC SURGICAL PROCEDURES – methodsCYSTECTOMYANTINEOPLASTIC COMBINED CHEMOTHERAPY PROTOCOLS – therapeutic useCISPLATIN – therapeutic useCOMBINED MODALITY THERAPYPRACTICE GUIDELINES AS TOPICCROATIA

Početni plan liječenja bolesnika s RMM-om mora donijeti multidisciplinarni tim (MDT) koji se sastoji od urologa, patologa, radiologa i onkologa. Ključne odluke o tijeku liječenja bolesnika također trebaju biti raspravljene u okviru MDT-a.

Iznimno, u hitnim situacijama, liječenje se može započeti i bez sastanka MDT-a, a sukladno s uputama dobre kliničke prakse.

Incidencija

Prema podatcima hrvatskog Registra za rak, u 2015. godini novodijagnosticirano je 929-ero bolesnika s RMM-om (686 muškaraca i 243 žene). U muškaraca je RMM peti najčešći zloćudni tumor. Incidencija RMM-a u Hrvatskoj iznosi 22,1 na 100.000 stanovnika, dok je dobno standardizirana stopa incidencije 13,97 na 100.000 stanovnika. Kod većine novooboljelih u 2015. g. RMM je dijagnosticiran u lokaliziranom stadiju bolesti (64,2%). (1)

 Molekularna klasifikacija

Molekularne analize pokazale su da pri dva glavna načina rasta RMM-a djeluju različiti molekularni čimbenici:

u površinskim tumorima papilarnog rasta i niskoga gradusa tumorska proliferacija nastaje aktivacijom RAS-tirozin kinaznog puta i aktivacijom mutacija u genima HRAS i FGFR3,

u invazivnim tumorima visokoga gradusa dominira alteracija u staničnim putovima p53 i RB1, koji međudjeluju sa signalnim putom MAPK. (2)

Projekt genomskog atlasa tumora definirao je pet osnovnih molekularnih podskupina RMM-a koje će u budućnosti imati važnu ulogu pri odabiru modaliteta liječenja. Inicijalni podatci upućuju na to da bi bolesnici s luminalnim – infiltrativnim i bazalnim pločastim podtipom – bili idealni kandidati za terapiju inhibitorima PD-1 i PD-L1, inhibitorima CTLA-4 (engl. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) i NKT-om. (3–6)

 Nemišićnoinvazivni rak mokraćnog mjehura (NMIRMM) Dijagnoza

Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze i kliničkog pregleda, kompletne krvne slike, biokemijskih pretraga krvi i sedimenta urina uz citologiju urina i UZ urotrakta (IIA). Temelj dijagnoze jest cistoskopija s TUR-om tumora mokraćnog mjehura (IA). Potrebno je zabilježiti makroskopska obilježja tumora (njegovu veličinu, ishodište, broj lezija, konfiguraciju lezija te bilo kakvu abnormalnost sluznice). Pri pozitivnome citološkom nalazu, a normalnome cistoskopskom nalazu potrebno je snimiti CT urografiju te razmotriti biopsiju mokraćnog mjehura zbog karcinoma in situ (CIS) koji ne mora uvijek biti vidljiv. (7) U slučaju nalaza tumora blizu trigonuma, multiplih tumora ili visokorizičnih tumora preporučuje se slikovna obrada gornjeg urotrakta. (8) Ponovnu resekciju („re-TUR“) potrebno je izvesti u roku od 1 do 6 tjedana nakon primarne resekcije pri nepotpunoj inicijalnoj resekciji, nalazu tumora T1 bez prisutnosti mišićnog sloja te nalazu tumora visokoga gradusa (IA). Rani povrat bolesti i njezino neodgovarajuće stupnjevanje mogu uzrokovati neadekvatna resekcija primarnog tumora, nedovoljno uzorkovanje mišićnog sloja stijenke ili izostavljanje komponente CIS-a. (9, 10)

 Patologija

Prema posljednjoj, 8. verziji priručnika za stupnjevanje AJCC-a (engl. American Joint Committee on Cancer), NMIRMM se dijeli na: neinvazivni papilarni tip (Ta), CIS i rak s invazijom u laminu propriju (T1). (11, 12) (Table 1, Table 2, Table 3)

American Joint Committee on Cancer (AJCC). TNM Staging System for Bladder Cancer 8th ed., 2017)
T – Primarni tumor/Primary TumorTX – primarni se tumor ne može procijeniti/Primary tumor cannot be assessedT0 – nema dokaza o postojanju primarnog tumora/No evidence of primary tumorTa – neinvazivni papilarni karcinom/Noninvasive papillary carcinomaTis – karcinom in situ („ravni tumor“)/Urothelial carcinoma in situ: “flat tumor”T1 – tumor invadira subepitelno vezivno tkivo/Tumor invades lamina propria (subepithelial connective tissue)T2 – tumor invadira muskularis propriju/Tumor invades muscularis propria       pT2a – tumor invadira superficijalnu muskularis propriju (unutarnju polovicu)/Tumor invades superficial muscularis propria (inner half)       pT2b – tumor invadira duboki dio muskularis proprije (vanjsku polovicu)/Tumor invades deep muscularis propria (outer half)T3 – tumor se širi u perivezikalno tkivo/Tumor invades perivesical tissue       pT3a – mikroskopski/Microscopically       pT3b – makroskopski (ekstravezikalna masa)/Macroscopically (extravesical mass)T4 – tumor invadira bilo koju od ovih struktura: stromu prostate, sjemenske mjehuriće, maternicu, vaginu, zdjeličnu ili trbušnu stijenku/Extravesical tumor directly invades any of the following: prostatic stroma, seminal vesicles, uterus, vagina, pelvic wall, abdominal wall       T4a – tumor invadira stromu prostate, sjemenske mjehuriće, maternicu ili vaginu/Extravesical tumor invades prostatic stroma, seminal vesicles, uterus, vagina       T4b – tumor invadira zdjeličnu ili trbušnu stijenku/Extravesical tumor invades pelvic wall, abdominal wall
N – Regionalni limfni čvorovi/Regional Lymph NodesNX – regionalni limfni čvorovi ne daju se procijeniti/Lymph nodes cannot be assessedN0 – nema rasadnica (metastaza) u regionalne limfne čvorove/No lymph node metastasisN1 – rasadnica (metastaza) u jednome limfnom čvoru zdjelice (hipogastrični, opturatorni, vanjski ilijakalni ili presakralni)/Single regional lymph node metastasis in the true pelvis (perivesical, obturator, internal and external iliac, or sacral lymph node)N2 – rasadnica (metastaza) se nalazi u više od jednoga regionalnog limfnog čvora (hipogastrični, opturatorni, vanjski ilijakalni ili presakralni)/Multiple regional lymph node metastasis in the true pelvis (perivesical, obturator, internal and external iliac, or sacral lymph node metastasis)N3 – rasadnica (metastaza) u limfnom čvoru ili limfnim čvorovima uza zajedničku ilijakalnu arteriju/Lymph node metastasis to the common iliac lymph nodes
M – Udaljene rasadnice (metastaze)/Distant MetastasisM0 – nema udaljenih rasadnica (metastaza)/No distant metastasisM1 – udaljene rasadnice (metastaze)/Distant metastasisM1a – rasadnice (metastaze) u neregionalnim limfnim čvorovima/Distant metastasis limited to lymph nodes beyond the common iliacsM1b – ostale udaljene rasadnice (metastaze)/Non-lymph-node distant metastases
TNM Staging System for Bladder Cancer, (AJCC, 8th ed., 2017).
Stadij/Stage T N M
Ois Tis N0 M0
Oa Ta N0 M0
I T1 N0 M0
II T2a N0 M0
II T2b N0 M0
IIIA T3a, T3b, T4a N0 M0
IIIA T1-4a N1 M0
IIIB T1-4a N2, N3 M0
IVA T4b bilo koji N/Any N M0
IVA bilo koji T/Any T bilo koji N/Any N M1a
IVB bilo koji T/Any T bilo koji N/Any N M1b
Histological grading of non-muscle invasive bladder urothelial carcinomas
Stupnjevanje NMIRMM-a uključuje ove varijante/Histological grading of non-muscle invasive bladder cancer include following:
– urotelni karcinom in situ/Urothelial carcinoma in situ
– neinvazivni papilarni urotelni karcinom niskoga gradusa/low-grade noninvasive papillary urothelial carcinoma
– neinvazivni papilarni urotelni karcinom visokoga gradusa/high-grade noninvasive papillary urothelial carcinoma
– papilarnu urotelnu neoplazmu slaboga malignog potencijala (PUNLMP)/Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential (PUNLMP)
– urotelni papilom/Urothelial papilloma
– invertirani urotelni papilom/Inverted urothelial papilloma
– urotelnu proliferaciju nepoznata malignog potencijala/Urothelial proliferation of uncertain malignant potential
– urotelnu displaziju/Urothelial dysplasia

Patohistološki nalaz u opisu nakon TUR-a mora sadržavati histološki tip i podtip tumora, stupanj njegove zloćudnosti, dubinu invazije, prisutnost mišićnog sloja (mišića detruzora) u preparatu, prisutnost CIS-a.

Patohistološki nalaz u opisu nakon cistektomije mora sadržavati histološki tip i podtip tumora, smještaj i veličinu primarnog tumora, stupanj zloćudnosti tumora, dubinu njegove invazije u stijenku mokraćnog mjehura, opis invazije tumora u okolinu i susjedne organe, status limfokapilarne invazije, status reznih rubova, status limfnih čvorova (broj izvađenih limfnih čvorova, njihovu veličinu i zahvaćenost). (7, 13)

 Određivanje proširenosti bolesti

Pri određivanju proširenosti bolesti služimo se CT-om ili MR-om trbuha i zdjelice za lokalno stupnjevanje sesilnih tumora ili tumora visokoga gradusa (IIB), a ostalom obradom (slikovna dijagnostika pluća, mozga ili kostiju) prema kliničkoj indikaciji.

Biopsija prostatičke uretre preporučuje se kod tumora vrata mokraćnog mjehura, prisutnosti CIS-a i pri pozitivnoj citologiji (IIB). (8) Nasumične biopsije mokraćnog mjehura indicirane su pri pozitivnome citološkom i negativnome cistoskopskom nalazu uz urednu CT urografiju. (8) Fluorescentna cistoskopija s pomoću 5-aminolevulinske kiseline preporučuje se za vrijeme TUR-a jer povećava detekciju invazivnog karcinoma i CIS-a, reducira rezidualnu bolest nakon TUR-a i smanjuje povrat bolesti, osobito ako je nalaz citologije pozitivan, a nalaz cistoskopije negativan. (14)

 Stratifikacija rizika

NMIRMM se, prema kombiniranim kliničkim i patološkim kriterijima, grupira u skupine s obzirom na vjerojatnost povrata i progresije bolesti (Table 4). (8, 13) Na temelju tih kriterija odlučuje se o protokolu praćenja, intravezikalnoj terapiji te o nastavku ili prestanku konzervativnog liječenja.

Risk stratification of non-muscle invasive bladder urothelial carcinomas
Niski rizik/Low-risk tumors Srednji rizik/Intermediate-risk tumors Visoki rizik/High-risk tumors
AUA*– solitarna lezija Ta veličine ≤ 3 cm/solitary Ta lesion ≤ 3 cm– PUNLMP – recidiv u godinu dana nakon lezije Ta niskoga gradusa/recurrence within one year after treatment of low-grade Ta lesion– solitarna lezija Ta niskoga gradusa, veličine > 3 cm/solitary low-grade Ta lesion > 3 cm– multifokalne lezije Ta niskoga gradusa/multifocal low-grade Ta lesions– lezija Ta visokoga gradusa, veličine ≤ 3 cm/high-grade Ta lesion ≤ 3 cm– lezija T1 niskoga gradusa/low-grade T1 lesion – lezija T1 visokoga gradusa/high-grade T1 lesion– recidivirajuća lezija Ta visokoga gradusa/recurring high-grade Ta lesion– lezija Ta visokoga gradusa, veća od 3 cm/high-grade Ta lesion > 3 cm– multifokalne lezije Ta visokoga gradusa/multifocal high-grade Ta lesions– prisutnost karcinoma in situ/carcinoma in situ– neuspjeh terapije BCG-om kod lezija visokoga gradusa/BCG therapy failure for high-grade lesions– varijantna histologija/variant histology– limfovaskularna invazija/lymphovascular invasion– nalaz lezije visokoga gradusa u prostatičkoj uretri/high-grade lesion in prostatic urethra
EAU**– primarna solitarna lezija, niski gradus ili gradus 1, veličine do 3 cm, bez CIS-a/primary solitary lesion, low-grade, or grade 1, up to 3 cm, without CIS – svi tumori koji nisu definirani kao niskorizični ili visokorizični/neither low-risk nor high-risk – lezija T1/T1 lesion– lezija visokoga gradusa ili gradusa 3/high-grade or grade 3 lesion– CIS– multiple, rekurentne ili velike (> 3 cm) lezije Ta, gradusa 1 ili 2/multiple, recurrent or large (> 3 cm) Ta lesions grade 1 or 2

* AUA – American Urological Association

** EAU – European Association of Urology

Europsko urološko društvo preporučuje uporabu tablica EORTC-a (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer). Tablice su dostupne u obliku online-kalkulatora (https://www.eortc.be/tools/bladdercalculator) (IIA). (15)

 Intravezikalna terapija

a) Neposredna intravezikalna kemoterapija

Jednokratna instilacija kemoterapije (u 24 sata nakon TUR-a) znatno smanjuje povrat bolesti u usporedbi s bolesnicima koji su imali samo TUR (IA). Navedeno se odnosi na niskorizične bolesnike, bolesnike s niskom stopom recidiva (do 1 u godinu dana), kao i na bolesnike s EORTC-ovim zbrojem manjim od 5. Rabe se gemcitabin i mitomicin (IA). (13, 16)

b) Adjuvantna intravezikalna imunoterapija BCG-om (Bacillus Calmette-Guérin)

Adjuvantna intravezikalna terapija BCG-om preporučuje se kod bolesnika sa srednjim i visokim rizikom od povrata bolesti. (8, 13) Adjuvantna terapija BCG-om nakon TUR-a učinkovitija je od samog TUR-a ili od TUR-a s intravezikalnom kemoterapijom u sprječavanju povrata bolesti kod bolesnika sa srednjim i visokim rizikom (IA). (17, 18)

c) Intravezikalna imunoterapija održavanja BCG-om

U bolesnika s visokim rizikom od povrata bolesti preporučuje se terapija održavanja u trajanju od tri godine nakon provedenog TUR-a (nakon adjuvantne aplikacije BCG-a slijede njegove aplikacije svaka tri mjeseca do ukupno 3 godine) (IA). (19) Kod bolesnika sa srednjim rizikom provodi se terapija održavanja tijekom godinu dana (IA). (20)

Apsolutne kontraindikacije za primjenu intravezikalne terapije BCG-om jesu: vidljiva hematurija, simptomatska urinarna infekcija, traumatska kateterizacija i razdoblje u prva dva tjedna nakon TUR-a (IIB). (13)

d) Postupanje pri povratu bolesti nakon intravezikalne terapije BCG-om

Neuspjeh liječenja BCG-om očituje se kao: progresija u MIRMM, povrat visokoga gradusa nakon terapije održavanja BCG-om, bolest refraktorna na BCG (nastanak lezije Ta/T1 visokoga gradusa nakon 3 mjeseca terapije ili CIS prisutan 3 i 6 mjeseci poslije terapije te nastanak tumora visokoga gradusa tijekom terapije BCG-om). U svim ovim slučajevima treba razmotriti radikalnu cistektomiju (IIA), dok se pri leziji koja nije visokoga gradusa, srednjeg rizika, preporučuje ponoviti intravezikalnu terapiju BCG-om (IIB). (13)

 Indikacije za radikalnu cistektomiju kod NMIRMM-a

Iako je temelj liječenja NMIRMM-a očuvanje mokraćnog mjehura, ipak postoje situacije gdje je prikladnija rana cistektomija nego intravezikalna terapija, a budući da je odgođena cistektomija povezana s lošijim preživljenjem. (21)

Inicijalna radikalna cistektomija dolazi u obzir u bolesnika s visokim rizikom od progresije bolesti (tumor T1G3 uz nalaz CIS-a na sluznici mjehura, multifokalni tumori, velik ili rekurentan tumor T1G3, tumor T1G3 s nalazom CIS-a u prostatičkoj uretri, prisutnost histoloških varijanta i limfovaskularne invazije) (IIB), kao i pri tumorima koji ne reagiraju na intravezikalnu terapiju BCG-om (IIB). (13)

 Praćenje bolesnika s NMIRMM-om

Anamneza, klinički pregled, citologija urina i cistoskopija temelj su praćenja bolesnika s NMIRMM-om. Protokol se modificira ovisno o procjeni rizika od povrata bolesti (IIA). Ponavljane su cistoskopije nužne jer je urotelni karcinom izrazito sklon recidivu (IA). U svih se bolesnika s obavljenim TUR-om preporučuje inicijalna cistoskopija nakon 3 mjeseca (IA). U bolesnika s niskim rizikom od povrata bolesti sljedeća se cistoskopija preporučuje za 9 mjeseci, zatim jedanput na godinu tijekom sljedećih 5 godina (IIB). Bolesnicima koji imaju visok rizik od povrata bolesti cistoskopija i citološka pretraga urina preporučuju se svaka 3 mjeseca u prve dvije godine, zatim svakih 6 mjeseci tijekom prvih 5 godina, a nakon toga jedanput na godinu. Kod bolesnika sa srednjim rizikom shemu cistoskopskog praćenja treba prilagoditi individualnoj procjeni (IIB). U bolesnika s visokorizičnim NMIRMM-om potrebno je jedanput na godinu snimiti CT urografiju (IIB). (22, 23)

 Mišićnoinvazivni rak mokraćnog mjehura (MIRMM) Dijagnoza i određivanje stadija bolesti

U određivanju proširenosti bolesti služimo se CT-om ili MR-om trbuha i zdjelice, CT urografijom za pregled gornjeg urotrakta, CT-om prsišta, scintigrafijom kostiju pri koštanim bolima ili povišenoj razini alkalne fosfataze. PET/CT ne preporučuje se za početno stupnjevanje MIRMM-a. (23, 24)

 Prognostički čimbenici

Čimbenici koji su pokazali prognostičko značenje za povrat i progresiju bolesti jesu histološki gradus i stadij bolesti. Patološki odgovor prognostički je čimbenik u bolesnika s MIRMM-om koji su liječeni NKT-om (IIA). (25)

 Modaliteti liječenja MIRMM-a

Odluka za svakog bolesnika mora biti donesena multidisciplinarno, a ovisi o općem stanju, komorbiditetima, želji bolesnika te o tome je li bolesnik kandidat za cistektomiju ili nije.

Ako je bolesnik kandidat za cistektomiju, dva modaliteta liječenja (NKT i liječenje koje uključuje očuvanje mokraćnog mjehura sa združenom primjenom kemoradioterapije – tzv. trimodalitetni pristup) preporučuju se s najvišom razinom dokaza (IA). (8)

Ako je bolesnik sposoban primiti cisplatinu, tada se preporučuje NKT prije radikalnog kirurškog liječenja. Liječimo li bolesnika s namjerom očuvanja mokraćnog mjehura, tada liječenje započinjemo združenom primjenom kemoradioterapije, a evaluaciju provedemo 2 – 3 mjeseca nakon njegova završetka. Ako postoji kompletan odgovor na liječenje, tada bolesnika pratimo. Pri izostanku kompletnog odgovora i dokazanih Ta, T1 i CIS-a u obzir dolazi primjena intravezikalne terapije. Kod prisutnog MIRMM-a indicirana je cistektomija spašavanja. (8)

Ako bolesnik nije kandidat za cistektomiju, tada se preporučuje združena kemoradioterapija ili samo radioterapija. (8, 13)

 Radikalna cistektomija

Radikalna cistektomija s proširenom limfadenektomijom i posljedičnom urinarnom derivacijom, združena s NKT-om baziranim na cisplatini, zlatni je standard liječenja MIRMM-a (IA). (26) Zahvat radikalne cistektomije podrazumijeva uklanjanje mokraćnog mjehura, prostate, sjemenskih mjehurića, proksimalnog vas deferensa i proksimalne uretre u muškaraca, dok to u žena znači uklanjanje mokraćnog mjehura, maternice, jajnika, jajovoda, uretre i dijela rodnice. Disekcija regionalnih limfnih čvorova donosi dobrobit s obzirom na bolje preživljenje (IA). Uklanjanje barem 10 limfnih čvorova pridonosi boljem 10–godišnjem preživljenju. (27, 28) Cistektomija treba biti provedena do 12 tjedana od postavljanja dijagnoze RMM-a ako u bolesnika nije provedeno aktivno liječenje (IIB). (8)

Oblici urinarne derivacije uključuju stvaranje „novog“ ortotopičnog mjehura ili oblikovanje inkontinentne vanjske stome s pomoću ureteroileokutanostomije prema Brickeru. Nužna je glomerularna filtracija od barem 50 mL/min da bi se učinio kontinentni spremnik jer bubrezi moraju kompenzirati metaboličku acidozu koja nastaje nakon što se dio crijeva uključi u mokraćni sustav (IIB). Kandidati za kontinentnu urinarnu derivaciju također trebaju imati urednu jetrenu funkciju (rizik od hiperamoniemije ako dođe do infekcije) i ne bi smjeli imati prethodne kirurške zahvate na crijevima. (8, 29)

 Neoadjuvantna kemoterapija

NKT je indiciran u bolesnika s kliničkim stadijima MIRMM-a T2 – T4aN1M0. NKT na bazi cisplatine (3 – 4 ciklusa) pokazuje apsolutnu dobrobit od 5% u petogodišnjemu sveukupnom preživljenju i 9%-tnu dobrobit u preživljenju bez znakova progresije bolesti (IA). (30, 31) Poznato je da unatoč ovim rezultatima NKT nije široko prihvaćen. Preporučuje se rabiti protokol tzv. velike gustoće doze (engl. Dose-dense), to jest DDMVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubicin i cisplatina) u 3 – 4 ciklusa uz potporu faktorima stimulacije rasta granulocita (IA). (32) Protokol GC (gemcitabin i cisplatina) u 4 ciklusa razumna je opcija za bolesnike koji nisu kandidati za protokol DDMVAC (IIB). (33)

NKT se ne preporučuje bolesnicima s narušenim općim stanjem (ECOG ≥ 2) i/ili poremećenom bubrežnom funkcijom. (11, 24) Karboplatina se ne preporučuje kao zamjena za cisplatinu pri neoadjuvantnom liječenju (IA). Kod bolesnika s graničnom bubrežnom funkcijom dolazi u obzir podijeliti dozu cisplatine (npr., 35 mg/m2, 1. i 2. dan ili 1. i 8. dan) (IIB). (8)

 Opcije koje uključuju očuvanje mokraćnog mjehura

Modaliteti liječenja koji uključuju očuvanje mjehura preporučuju se bolesnicima koji nisu spremni za kirurško liječenje i onima što žele izbjeći mutilirajući radikalan kirurški zahvat. Klinički kriteriji koji pomažu u odabiru bolesnika za očuvanje mjehura jesu ovi:

prisutnost malih tumora (≤ 5 cm) bez komponente CIS-a,

kompletni TUR vidljiva tumora,

klinički stadiji T2 – T4aN1M0,

odsutnost hidronefroze,

odsutnost limfadenopatije. (8, 13)

Opcije uključuju: TUR tumora mokraćnog mjehura praćen radioterapijom, kemoterapijom ili kombinacijom kemoterapije i radioterapije. Radioterapija združena s kemoterapijom nadmoćna je samoj radioterapiji (IA). (34–36) Preporučuje se združena primjena cisplatine, same ili u kombinaciji s 5-fluorouracilom ili paklitakselom ili kombinacija 5-fluorouracila i mitomicina.

Trimodalitetni pristup izvodi se na više različitih načina. Prvi uključuje potpunu resekciju vidljiva tumora u mjehuru nakon čega slijedi radioterapija (40 – 45 Gy na mjehur) u kombinaciji s radiosenzitizirajućom kemoterapijom uz dodatnu radioterapiju (20 – 25 Gy na mokraćni mjehur) ako se nađe kompletan odgovor na biopsiji. Drugi pristup uključuje provođenje kompletne kemoradioterapije dozom od 64 Gy u 32 frakcije, a zatim histološku evaluaciju lokalnog odgovora. U oba slučaja, ako se na biopsiji nađu recidiv ili perzistentna bolest bilo odmah nakon provedena liječenja ili poslije određenog razdoblja praćenja, preporučuje se cistektomija spašavanja. (13, 37)

NKT u trimodalitetnom liječenju nije pokazao dobrobit u ukupnom preživljenju pa se ne preporučuje. (8)

 Adjuvantno liječenje nakon cistektomije

a) Adjuvantna kemoterapija

Može se preporučiti bolesnicima s visokorizičnim tumorima (pT3, pT4 i pN0 – 2) koji nisu primili NKT (IIA). (38) Preporučuje se kemoterapija bazirana na cisplatini, prema protokolima DDMVAC, GC ili CMV (cisplatina, metotreksat, vinblastin), u 3 – 4 ciklusa. (8)

b) Adjuvantna radioterapija

Dolazi u obzir kod bolesnika s visokim rizikom od lokalnog povrata bolesti (ponajprije u bolesnika s pozitivnim resekcijskim rubovima i visokorizičnim tumorima – pT3, pT4 i pN0 – 2) (IIB). (39, 40) Polje zračenja treba uključiti područje u kojem postoji visok rizik od rezidualne mikroskopske bolesti temeljem patološkog i intraoperativnog nalaza. Ložu mokraćnog mjehura i zdjelične limfne čvorove zračimo TD-om od 45 do 50,4 Gy, a pri pozitivnim rubovima ili ekstranodalnom širenju bolesti potrebno je dodatno zračenje – do TD-a od 54 do 60 Gy. (8) Ako bolesnici prethodno nisu liječeni NKT-om, u obzir dolazi uklapanje radioterapije između ciklusa adjuvantne kemoterapije (IIB). (41, 42)

 Liječenje zdjeličnog relapsa

Samo je 15% bolesnika koji imaju izoliran zdjelični relaps bez udaljenih rasadnica. (28) Zdjelični povrat bolesti uzrokuje bol, krvarenje te vensku ili limfnu opstrukciju. Visoke doze zračenja koje je potrebno primijeniti radi kontrole opsežne lokalne bolesti, nažalost, nisu izvedive zbog blizine crijeva te novog mjehura ili urinarne derivacije. Ovisno o kliničkoj slici i općem stanju bolesnika, u obzir dolazi kemoterapija na bazi cisplatine s palijativnom radioterapijom ili bez nje, a radi kontrole zdjeličnih simptoma (npr., 30 Gy u 10 frakcija) (III). (8, 24)

 Preporuke za kontrolu i praćenje nakon provedena liječenja MIRMM-a

Anamneza, klinički pregled, KKS i osnovne biokemijske pretrage krvi, citologija urina i analiza sedimenta urina preporučuju se svaka 3 do 4 mjeseca prve dvije godine, a zatim svakih 6 mjeseci do ukupno 5 godina (IIA). CT ili RDG pluća te CT ili MR trbuha i zdjelice valja snimiti svaka 3 do 6 mjeseci prve dvije godine, a zatim jedanput na godinu do ukupno pet godina. Nakon toga ovisno o riziku od povrata bolesti i kliničkoj indikaciji (IIB).

Poslije parcijalne cistektomije potrebno je obaviti cistoskopiju i eventualno biopsiju svaka 3 – 6 mjeseci u prve dvije godine, a zatim svakih 6 – 12 mjeseci. Kontrole se provode nakon pet godina ovisno o kliničkoj indikaciji, simptomatologiji i procjeni rizika od povrata bolesti (IIB). PET-CT indiciran je samo prema odluci multidisciplinarnog tima. (8, 13, 23)

 Prošireni rak mokraćnog mjehura

U trenutku postavljanja dijagnoze bolest je kod 4 – 6% bolesnika proširena, dok će se u njih 50% razviti povrat bolesti nakon cistektomije. Polovica bolesnika u prvoj liniji liječenja proširene bolesti nije sposobna za njegovo provođenje cisplatinom.

Prognostički čimbenici

Pri proširenoj bolesti prognostička važnost u prvolinijskoj kemoterapiji utvrđena je za Karnofskyjev indeks niži od 80% i za prisutnost visceralnih rasadnica (IB). (43)

Kod bolesnika koji primaju drugu liniju kemoterapije negativni prognostički čimbenici jesu: ECOG-ov status veći od 1, razina hemoglobina niža od 100 g/L i prisutnost jetrenih rasadnica (IB). (44, 45) Zasad nema validiranih prognostičkih i prediktivnih biomarkera koji bi pomogli pri odabiru optimalne terapije. Preporučuje se određivanje statusa izraženosti PD-L1 kod bolesnika s proširenom bolesti u prvoj liniji liječenja, koji nisu kandidati za liječenje cisplatinom, a u kojih se planira liječenje imunoterapijom (atezolizumab ili pembrolizumab). (8)

 Prva linija liječenja kod bolesnika koji nisu sposobni primiti cisplatinu

Glavni uzroci nemogućnosti primjene cisplatine jesu loša bubrežna funkcija, tj. klirens kreatinina ≤ 50 mL/min i loše opće stanje bolesnika (ECOG ≥ 2). (8, 45) Ostali mogući uzroci jesu srčano zatajenje NYHA-ina (engl. New York Heart Association) III. stupnja, oštećenje sluha i periferna neuropatija stupnja ≥ 2.

U prvoj liniji liječenja bolesnika koji ne mogu primiti cisplatinu preporučuje se primjena triju opcija s najvišom razinom dokaza (IA):

karboplatina i gemcitabin, (46)

atezolizumab, (47)

pembrolizumab. (48)

U bolesnika koji ne mogu primiti cisplatinu, a planira ih se liječiti imunoterapijom (atezolizumab ili pembrolizumab), potrebna je pozitivna izraženost PD-L1. Planira li se liječenje atezolizumabom, potrebna je izraženost PD-L1 imunosnim stanicama koje se infiltriraju u više od 5% površine tumora, dok za pembrolizumab PD-L1 CPS (engl. Combined Positive Score) mora biti ≥ 10. Imunoterapija se može primijeniti bez obzira na razinu izraženosti PD-L1 u bolesnika koji nisu kandidati ni za jednu kemoterapijsku opciju temeljenu na platini. (8)

Katkad u odabranih bolesnika, ovisno o općem stanju, simptomatologiji i bubrežnoj funkciji, možemo primijeniti gemcitabin (IIB) (49) ili gemcitabin i paklitaksel (II,B). (50)

 Prva linija liječenja kod bolesnika koji su sposobni primiti cisplatinu

Cisplatina je temelj kemoterapijskog liječenja proširenog raka mokraćnog mjehura pa se kod ove skupine bolesnika preporučuje primjena dvaju protokola s razinom dokaza IA:

protokol GC (51)

protokol DDMVAC. (32, 52)

Standardni protokol MVAC više se ne preporučuje s obzirom na to da je DDMVAC učinkovitiji, a bolesnici liječenje bolje podnose. (32) Dodatak paklitaksela standardnom protokolu GC dolazi u obzir kao opcija u dobro odabranih bolesnika (IIB). (53) Nakon 2 – 3 ciklusa kemoterapije potrebno je provesti evaluaciju odgovora na liječenje, a terapiju nastaviti samo kod bolesnika koji imaju pozitivan odgovor, i to do ukupno 6 ciklusa. Pri izostanku odgovora ili neprihvatljivoj toksičnosti savjetuje se promjena protokola liječenja u skladu s bolesnikovim općim stanjem, opsegom bolesti i prethodnim liječenjem. (8)

Radioterapija ili kirurško liječenje preporučuju se strogo selekcioniranim bolesnicima kod kojih je bolest postala resektabilna ili je riječ o solitarnoj rasadnici nakon primijenjene kemoterapije (III). (8, 45)

Ako je bolest kompletno resecirana, preporučuju se još dva ciklusa kemoterapije može li ih bolesnik podnijeti (III). (8, 24)

 Druga linija liječenja

Izbor druge linije liječenja ovisi ne samo o bolesnikovu općem stanju nego i o laboratorijskim parametrima te prethodno primijenjenom liječenju.

Ako je bolesnik u prvoj liniji liječenja primao cisplatinu, preporučuju se:

pembrolizumab (IA), (54)

atezolizumab (IIA), (6)

avelumab (IIA), (55)

durvalumab (IIA), (56)

nivolumab (IIA). (57)

U Europskoj su uniji pri navedenoj indikaciji odobreni atezolizumab, nivolumab i pembrolizumab neovisno o izraženosti PD-L1. Navedeni lijekovi daju se do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, a radiološka evaluacija provodi se svaka tri mjeseca.

Ostale mogućnosti u nekih bolesnika pri navedenoj indikaciji jesu monokemoterapija gemcitabinom, docetakselom, paklitakselom i pemetreksedom (IIB). (49, 58–60)

Ako je bolesnik u prvoj liniji primao imunoterapiju, preporučuju se:

kod bolesnika koji nisu kandidati za cisplatinu: gemcitabin i karboplatina, (51)

kod bolesnika koji mogu primiti cisplatinu: protokoli GC ili DDMVAC. (51, 52)

Kod odabranih bolesnika dolazi u obzir monokemoterapija gemcitabinom, docetakselom i paklitakselom. (49, 58, 59)

Indikacije za palijativnu radioterapiju jesu: hematurija koja je posljedica lokalno uznapredovale bolesti (zračenje mokraćnog mjehura s 30 Gy u 10 frakcija, 21 Gy u 7 frakcija ili 8 Gy u jednoj frakciji), liječenje koštanih rasadnica (uz bisfosfonate), moždanih rasadnica te rasadnica drugih sijela prema odluci multidisciplinarnog tima. (61)

 Palijativna specifična terapija

U bolesnika koji se prezentiraju hematurijom primarni je cilj kontrola krvarenja. Kod slabijeg krvarenja dovoljno je postaviti urinarni kateter, isprati mjehur fiziološkom otopinom i ordinirati infuzije uz diuretike. Obilne makrohematurije mogu nalagati brzu kiruršku intervenciju i transfuziju. Tada intervencije razumijevaju endoskopski kirurški zahvat s elektroresekcijom i elektrokoagulacijom, embolizacijske postupke interventnog radiologa pa sve do žurne cistektomije. (45)

Čest je problem i pojava opstruktivne uropatije praćene propadanjem bubrežne funkcije. Ako bolesnik ne može biti podvrgnut radikalnim i složenim kirurškim zahvatima (operacija primarnog tumora, operacija recidiva ili striktura), mogu se poduzeti tzv. isključenje mokraćnog mjehura i najjednostavniji oblik supravezikalne derivacije urina ureterokutanostomijama. Ne dopušta li stanje bolesnika takav oblik liječenja, mogu se postaviti perkutane nefrostomije. (45)

Simptomatsko i suportivno liječenje savjetuje se u svih bolesnika s uznapredovalim RMM-om jer se radi o skupini bolesnika s početnim, vrlo često lošim općim stanjem, kompromitiranom bubrežnom funkcijom, čestim infekcijama urološkog sustava, lošim nutritivnim statusom i bolima.

 Klinička istraživanja

Preporučuje se uključivanje što većeg broja bolesnika s RMM-om u kliničke studije.

 Preporuke za kontrolu i praćenje pri proširenoj bolesti

Kod proširene ili lokalno uznapredovale bolesti zbog koje je u tijeku specifično onkološko liječenje potrebni su anamneza, klinički pregled, KKS i osnovne biokemijske pretrage krvi, pregled urina (IIA).

Ovisno o vrsti terapije i kliničkoj procjeni, potrebne su redovite radiološke kontrole svakih 8 – 12 tjedana (preporučuje se CT, iznimno se bolesnici mogu pratiti rendgenogramom ili ultrazvukom). PET-CT moguć je samo prema odluci multidisciplinarnog tima (IIB).

Kod proširene ili lokalno uznapredovale bolesti pri kojoj su iscrpljene sve mogućnosti onkološkog liječenja potrebni su klinički pregled, KKS, DKS i osnovne biokemijske pretrage svakih 8 – 12 tjedana. Ostale pretrage provode se prema kliničkoj indikaciji. PET-CT nije indiciran. (8, 14, 24)

 Ostali (neurotelni) tumori mokraćnog mjehura

Najčešće se radi o raku pločastih stanica, adenokarcinomu, sitnostaničnom raku, ali nerijetko se pojavljuju i miješane histologije. Protokoli liječenja koje primjenjujemo u bolesnika s urotelnim rakom mokraćnog mjehura kod ovih su bolesnika ograničene učinkovitosti pa ih liječimo ovisno o histološkom tipu tumora.

Rak pločastih stanica liječi se cistektomijom, radioterapijom, a od citostatika taksanima i 5-fluorouracilom.

Adenokarcinomi se liječe radikalnom ili parcijalnom cistektomijom, a proširena bolest kombinacijom 5-fluorouracila i cisplatine.

Sitnostanični rak mokraćnog mjehura početno se može liječiti kemoterapijom, a zatim radioterapijom ili cistektomijom kao konsolidacijskom terapijom ako se ne radi o proširenoj bolesti. (8, 62)

 DODATAK 1. Razine dokaza

IA – Dokaz proizašao iz metaanalize randomiziranih kontroliranih studija

IB – Dokaz proizašao iz barem jedne randomizirane kontrolirane studije

IIA – Dokaz proizašao iz barem jedne kontrolirane studije bez randomizacije

IIB – Dokaz proizašao iz barem jedne pseudoeksperimentalne studije drugog tipa

III – Dokaz iz neeksperimentalnih deskriptivnih studija poput usporednih studija, korelacijskih studija ili prikaza bolesnika

IV – Dokaz proizašao iz izvješća ili mišljenja odbora stručnjaka ili iz kliničkog iskustva nedvojbenog autoriteta ili oboje

 Literatura Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2015. Bilten br. 40. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo; 2018. NettoGJ. Molecular biomarkers in urothelial carcinoma of the bladder: Are we there yet? Nat Rev Urol. 2011;9:41–51. 10.1038/nrurol.2011.19322158597 CancerTAtlasG. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507:315–22. 10.1038/nature1296524476821 ChoiWPortenSKimS Identification of Distinct Basal and Luminal Subtypes of Muscle-Invasive Bladder Cancer with Different Sensitivities to Frontline Chemotherapy. Cancer Cell. 2014;25:152–65. 10.1016/j.ccr.2014.01.00924525232 McConkeyDJChoiWShenY A prognostic gene expression signature in the molecular classification of chemotherapy-naïve urothelial cancer is predictive of clinical outcomes from neoadjuvant chemotherapy: a phase 2 trial of dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisp. Eur Urol. 2016;69:855–62. 10.1016/j.eururo.2015.08.03426343003 RosenbergJEHoffman-CensitsJPowlesT Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: A single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387:1909–20. 10.1016/S0140-6736(16)00561-426952546 GamulinMPavlović RužićIGrgićM Kliničke upute za dijagnostiku, liječenje i praćenja bolesnika oboljelih od raka mokraćnog mjehura Hrvatskoga onkološkog društva i Hrvatskoga urološkog društva Hrvatskoga liječničkog zbora. Lijec Vjesn. 2013;135:292–7.24490328 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Bladder Cancer. Version 1. 2019. Dostupno na: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf. Datum pristupa: 2. 5. 2019. BrausiMColletteLKurthK Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: A combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol. 2002;41:523–31. 10.1016/S0302-2838(02)00068-412074794 MariappanPZachouAGrigorKM. Detrusor Muscle in the First, Apparently Complete Transurethral Resection of Bladder Tumour Specimen Is a Surrogate Marker of Resection Quality, Predicts Risk of Early Recurrence, and Is Dependent on Operator Experience. Eur Urol. 2010;57:843–9. 10.1016/j.eururo.2009.05.04719524354 Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. (ur.). TNM Classification of Malignant Tumours. Union for International Cancer Control. 8. izd. Oxford, UK: Wiley Blackwell Publications; 2017. MochHCubillaALHumphreyPAReuterVEUlbrightTM. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol. 2016;70(1):93–105. 10.1016/j.eururo.2016.02.02926935559 BabjukMBöhleABurgerM EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update 2016. Eur Urol. 2017;71:447–61. 10.1016/j.eururo.2016.05.04127324428 RinkMBabjukMCattoJWF Hexyl aminolevulinate-guided fluorescence cystoscopy in the diagnosis and follow-up of patients with non-muscle-invasive bladder cancer: A critical review of the current literature. Eur Urol. 2013;64:624–38. 10.1016/j.eururo.2013.07.00723906669 SylvesterRJVan Der MeijdenAPMOosterlinckW Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: A combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol. 2006;49:466–75. 10.1016/j.eururo.2005.12.03116442208 Palou-RedortaJRouprêtMGallagherJR The use of immediate postoperative instillations of intravesical chemotherapy after TURBT of NMIBC among European countries. World J Urol. 2014;32:525–30. 10.1007/s00345-013-1142-z23907663 HuncharekMGeschwindJFWitherspoonB Intravesical chemotherapy prophylaxis in primary superficial bladder cancer: A meta-analysis of 3703 patients from 11 randomized trials. J Clin Epidemiol. 2000;53:676–80. 10.1016/S0895-4356(99)00203-610941943 HuncharekMKupelnickB. The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: A metaanalytic comparison of chemotherapy versus bacilli Calmette-Guérin immunotherapy. Am J Clin Oncol. 2004;27:522–8. 10.1097/01.coc.0000135570.37287.7f15596924 JärvinenRKaasinenESankilaARintalaE. FinnBladder Group. Long-term efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guérin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent TaT1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomised FinnBladder I study with a 20-year follow-up. Eur Urol. 2009;56:260–5. 10.1016/j.eururo.2009.04.00919395154 OddensJBrausiMSylvesterR Final results of an EORTC-GU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guérin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol. 2013;63(3):462–72. 10.1016/j.eururo.2012.10.03923141049 JägerWThomasCHaagS Early vs delayed radical cystectomy for “high-risk” carcinoma not invading bladder muscle: Delay of cystectomy reduces cancer-specific survival. BJU Int. 2011;108(8 Pt 2):E284–8. 10.1111/j.1464-410X.2010.09980.x21244611 MayMBrookman-AmissahSRoigasJ Prognostic Accuracy of Individual Uropathologists in Noninvasive Urinary Bladder Carcinoma: A Multicentre Study Comparing the 1973 and 2004 World Health Organisation Classifications. Eur Urol. 2010;57:850–8. 10.1016/j.eururo.2009.03.05219346063 GnjidićMVojnovićŽČonkašM Praćenje onkoloških bolesnika – kliničke preporuke Hrvatskog društva za internističku onkologiju HLZ-a. II. dio: rak bubrega, rak mokraćnog mjehura, rak prostate. Lijec Vjesn. 2016;138:167–72.30091881 BellmuntJOrsolaALeowJWiegelTDe SantisMHorwichA. Bladder cancer: ESMO Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii40–8. 10.1093/annonc/mdu22325096609 MariappanPZachouAGrigorKM. Detrusor Muscle in the First, Apparently Complete Transurethral Resection of Bladder Tumour Specimen Is a Surrogate Marker of Resection Quality, Predicts Risk of Early Recurrence, and Is Dependent on Operator Experience. Eur Urol. 2010;57:843–9. 10.1016/j.eururo.2009.05.04719524354 NovotnyVFroehnerMMayM Risk stratification for locoregional recurrence after radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder. World J Urol. 2015;33:1753–61. 10.1007/s00345-015-1502-y25663359 AbdollahFSunMSchmitgesJ Stage-specific impact of pelvic lymph node dissection on survival in patients with non-metastatic bladder cancer treated with radical cystectomy. BJU Int. 2012;109:1147–54. 10.1111/j.1464-410X.2011.10482.x21883849 HerrHWBochnerBHDalbagniG Impact of the number of lymph nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol. 2002;167:1295–8. 10.1016/S0022-5347(05)65284-611832716 GakisGEfstathiouJLernerSP International Consultation on Urologic Disease-European Association of Urology Consultation on Bladder Cancer 2012. ICUD-EAU international consultation on bladder cancer 2012: Radical cystectomy and bladder preservation for muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2013;63:45–57. 10.1016/j.eururo.2012.08.00922917985 Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant Chemotherapy in Invasive Bladder Cancer: Update of a Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient Data: Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol. 2005;48:202–5. 10.1016/j.eururo.2005.04.00615939524 Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2003;361:1927–34. 10.1016/S0140-6736(03)13580-512801735 SternbergCNde MulderPSchomagelJH. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumors. Eur J Cancer. 2006;42:50–4. 10.1016/j.ejca.2005.08.03216330205 DashAPettusJAHerrHW A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience. Cancer. 2008;113:2471–7. 10.1002/cncr.2384818823036 MakRHHuntDShipleyWU Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy: A pooled analysis of radiation therapy oncology group protocols 8802, 8903, 9506, 9706, 9906, and 0233. J Clin Oncol. 2014;32:3801–9. 10.1200/JCO.2014.57.554825366678 MitinTHuntDShipleyW Transurethral surgery and twice-daily radiation plus paclitaxel-cisplatin or fluorouracil-cisplatin with selective bladder preservation and adjuvant chemotherapy for patients withe muscle invasive bladder cancer (RTOG 0233): a randomized multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2013;14:863–72. 10.1016/S1470-2045(13)70255-923823157 EfstathiouJASpiegelDYShipleyWU Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer: The MGH experience. Eur Urol. 2012;61:705–11. 10.1016/j.eururo.2011.11.01022101114 JamesNDHussainSAHallE BC2001 Investigators. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med. 2012;366:1477–88. 10.1056/NEJMoa110610622512481 LeowJJMartin-DoyleWRajagopalPS Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: A 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol. 2014;66:42–54. 10.1016/j.eururo.2013.08.03324018020 BaumannBCBoschWRBahlA Development and Validation of Consensus Contouring Guidelines for Adjuvant Radiation Therapy for Bladder Cancer After Radical Cystectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;96:78–86. 10.1016/j.ijrobp.2016.04.03227511849 BaumannBCGuzzoTJHeJ Bladder cancer patterns of pelvic failure: Implications for adjuvant radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;85:363–9. 10.1016/j.ijrobp.2012.03.06122658217 ChuaKLKusumawidjajaGMurgicJChuaML. Adjuvant treatment following radical cystectomy for muscle-invasive urothelial carcinoma and variant histologies: Is there a role for radiotherapy. ESMO Open. 2017;1(6):e000123. 10.1136/esmoopen-2016-00012328848661 ZaghloulMSChristodouleasJPSmithA Adjuvant sandwich chemotherapy plus radiotherapy vs adjuvant chemotherapy alone for locally advanced bladder cancer after radical cystectomy. A Randomized phase 2 trial. JAMA Surg. 2018;153(1):e174591. 10.1001/jamasurg.2017.459129188298 BajorinDFDoddPMMazumdarM Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol. 1999;17:3173–81. 10.1200/JCO.1999.17.10.317310506615 BellmuntJAlbanellJPaz-AresL Pretreatment prognostic factors for survival in patients with advanced urothelial tumors treated in a phase I/II trial with paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine. Cancer. 2002;95:751–7. 10.1002/cncr.1076212209718 Witjes JA, Compérat E, Cowan NC, et al. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. Limited Update 2016. Dostupno na: https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Muscle-invasive-and-Metastatic-Bladder-Cancer-Guidelines-2016.pdf. De SantisMBellmuntJMeadG Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin- based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol. 2012;30:191–9. 10.1200/JCO.2011.37.357122162575 BalarAVGalskyMDRosenbergJE IMvigor210 Study Group. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma. a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. 10.1016/S0140-6736(16)32455-227939400 BalarAVCastellanoDO’DonnellPH Firts line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients eith locally advanced and unresectable or metastatic cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18:1483–92. 10.1016/S1470-2045(17)30616-228967485 StadlerWMKuzelTRothB Phase 2 study of single agent gemcitabin in previously untreated patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol. 1997;15:3394–8. 10.1200/JCO.1997.15.11.33949363871 CalabròFLorussoVRosatiG Gemcitabine and paclitaxel every 2 weeks in patients with previously untreated urothelial carcinoma. Cancer. 2009;115:2652–9. 10.1002/cncr.2431319396817 von der MasseHHansenSWRobertsJT Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic cancer: a results of a large, randomized, multicenter, phase III study. J Clin Oncol. 2000;18:3068–77. 10.1200/JCO.2000.18.17.306811001674 SternbergCNde MulderPSchomagelJHEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol. 2001;19:2638–46. 10.1200/JCO.2001.19.10.263811352955 BellmuntJvon der MasseHMeadGM Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol. 2012;30:1107–13. 10.1200/JCO.2011.38.697922370319 BellmuntJde WitRVaughnDJKEYNOTE-045 Investigators. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2017;376:1015–26. 10.1056/NEJMoa161368328212060 PatelMREllertonJAInfanteJR Avelumab in patients with metastatic urothelial carcinoma: Pooled results from two cohorts of the phase 1b JAVELIN Solid Tumor Trial [abstract]. J Clin Oncol. 2017;35 Suppl 6:330. 10.1200/JCO.2017.35.6_suppl.330 PowlesTO’DonnellPHMassardC Updated efficacy and tolerability of durvalumab in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma [abstract]. J Clin Oncol. 2017;35 Suppl 6:286. 10.1200/JCO.2017.35.6_suppl.286 SharmaPRetzMSiefker-RadtkeA Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18:312–22. 10.1016/S1470-2045(17)30065-728131785 McCaffreyJAHiltonSMazumdarM Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional-cell carcinoma. J Clin Oncol. 1997;15:1853–7. 10.1200/JCO.1997.15.5.18539164195 VaughnDJBroomeCMHussainM Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with previously treated advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2002;20:937–40. 10.1200/JCO.2002.20.4.93711844814 SweeneyCJRothBJKabbinavarFF Phase II study of pemetrexed for second line treatment of transitional cell cancer of the urothelium. J Clin Oncol. 2006;24:3451–7.16849761 JonesJALutzSTChowEJohnstonePA. Palliative Radiotherapy at the End of Life: A Critical Review. CA Cancer J Clin. 2014;64:296–310. 10.3322/caac.2124225043971 IsmailiN. A rare bladder cancer-small cell carcinoma: review and update. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:75. 10.1186/1750-1172-6-7522078012