SAŽETAK

Lijec Vjesn

Lijecnicki Vjesnik

Lijec. Vjesn.

0024-3477 1849-2177

Croatian Medical Association

LV-146-22

10.26800/LV-146-1-2-4

Original article

Stručno mišljenje o parenteralnoj primjeni željeza u nehematološkoj kliničkoj praksi

Expert opinion on parenteral iron administration in non-hematological clinical practice

https://orcid.org/0000-0002-1177-8921

Pulanić

Dražen

¹²Barbalić

Berislav

³Brinar

Marko

²⁴Delić-Brkljačić

Diana

²⁵Gabrić

Ivo Darko

⁵⁶Kuna

Krunoslav

⁷⁸Ljubas Kelečić

Dina

⁹Protić

Alen

³¹⁰Radić

Josipa

¹¹¹²Stojanović

Ivana

⁷Krznarić

Željko

²⁴ 1Zavod za hematologiju, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Zagreb 2Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu 3Klinika za anesteziologiju, intenzivnu medicinu i liječenje boli, KBC Rijeka 4Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Zagreb 5Klinika za bolesti srca i krvnih žila, KBC Sestre milosrdnice, Zagreb 6Medicinski fakultet, Hrvatsko katoličko sveučilište, Zagreb 7Klinka za ženske bolesti i porodništvo, KBC Sestre milosrdnice, Zagreb 8Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu 9Odjel za kliničku prehranu, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Zagreb 10Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci 11Zavod za nefrologiju i dijalizu, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Split 12Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu

Adresa za dopisivanje: Prof. prim. dr. sc. Dražen Pulanić, dr. med., https://orcid.org/0000-0002-1177-8921, Odjel za hemostazu i trombozu te benigne bolesti krvotvornog sustava, Zavod za hematologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Klinički bolnički centar Zagreb i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Kišpatićeva 12, 10000 Zagreb, e-pošta: drazen.pulanic@kbc-zagreb.hr

DOPRINOS AUTORA

Koncepcija ili nacrt rada: DP, BB, MB, DDB, IDG, KK, DLJK, AP, JR, IS, ŽK

Prikupljanje, analiza i interpretacija podataka: DP, BB, MB, DDB, IDG, KK, DLJK, AP, JR, IS, ŽK

Pisanje prve verzije rada: DP, BB, MB, DDB, IDG, KK, DLJK, AP, JR, IS, ŽK

Kritička revizija: DP, BB, MB, DDB, IDG, KK, DLJK, AP, JR, IS, ŽK

022024

146 1-2 22 34

Croatian Medical Association

2024

Croatian Medical Association

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License.

SAŽETAK

Anemija zbog manjka željeza ili sideropenična anemija najčešći je oblik anemije u populaciji. Sideropenična anemija može nastati uslijed gastrointestinalnih bolesti, ginekoloških i drugih kroničnih krvarenja, može biti dio kliničke slike nefroloških i drugih bolesti i stanja, može doprinositi srčanom zatajenju u kardioloških bolesnika te pogoršavati ishode operativnih zahvata. Zbog navedenoga potreban je timski rad u liječenju sideropenične anemije, važno je otkriti i liječiti uzrok koji je doveo do gubitka željeza te liječiti anemiju nadoknadom željeza. Cilj je ovog rada prikazati pregled literature i klinička iskustva različitih nehematoloških specijalističkih usmjerenja u liječenju sideropenične anemije parenteralnim pripravcima željeza u različitim tercijarnim centrima u Hrvatskoj. U radu su opisani pristupi i postupnici u zbrinjavanju sideropenije i sideropenične anemije parenteralnim željezom iz aspekta gastroenterologa, ginekologa, nefrologa, kardiologa te anesteziologa, sa specifičnostima pojedinih bolesti i pristupa njihovom liječenju. U zaključku, novi visokodozni pripravci parenteralnog željeza unaprijedili su mogućnosti liječenja sideropenične anemije i primjenjuju se sve više u dnevnim bolnicama i odjelima različitih struka u Hrvatskoj, a ne samo u hematološkim dnevnim bolnicama ili odjelima.

SUMMARY

Iron deficiency anemia (IDA) is the most frequent anemia globally. IDA can occur as a result of gastrointestinal diseases, gynecological and other chronic bleedings, could be part of clinical manifestations of nephrological and other diseases and conditions, it can cause worsening of heart failure in cardiac patients, and may worsen the outcomes of surgery. Therefore, teamwork is needed in the management of IDA, because it is mandatory to diagnose and treat the underlying cause of IDA and to treat anemia with iron supplementation. The aim of this work is to present the review of literature and clinical experiences of different non-hematological specialist areas in the treatment of IDA with parenteral iron preparations in different tertiary centers in Croatia. The work describes approaches and procedures in treating iron deficiency and IDA with parenteral iron from the perspective of gastroenterologists, gynecologists, nephrologists, cardiologists, and anesthesiologists, with specific characteristics of particular diseases and approaches to their treatment. In conclusion, the new high-dose preparations of parenteral iron improved treatment options for IDA and are increasingly being used in day hospitals and departments of various specialty in Croatia, not only in hematological day hospitals or departments.

Deskriptori SIDEROPENIČNA ANEMIJA – dijagnoza, etiologija, farmakoterapijaSIDEROPENIJA – dijagnoza, etiologija, farmakoterapijaŽELJEZO – terapijska uporaba, način uporabeUPALNE BOLESTI CRIJEVA – farmakoterapija, komplikacijeHEMATOLOŠKE KOMPLIKACIJE U TRUDNOĆI – farmakoterapijaKRONIČNA BUBREŽNA BOLEST – farmakoterapija, komplikacijeZATAJIVANJE SRCA – farmakoterapija, komplikacije

Descriptors ANEMIA, IRON-DEFICIENCY – diagnosis, drug therapy, etiologyIRON DEFICIENCIES – diagnosis, drug therapy, etiologyIRON –administration and dosage, therapeutic useINFLAMMATORY BOWEL DISEASES – complications, drug therapyPREGNANCY COMPLICATIONS, HEMATOLOGIC – drug therapyKIDNEY FAILURE, CHRONIC – complications, drug therapyHEART FAILURE – complications, drug therapy

Nedostatak željeza (sideropenija) najčešće je prepoznati manjak mikronutrijenata, a sideropenična anemija koja nastaje kao posljedica nedostatka željeza najčešći je oblik anemije i značajan javnozdravstveni problem. (1) Hrvatsko društvo za hematologiju Hrvatskoga liječničkog zbora i Hrvatska kooperativna grupa za hematološke bolesti Krohem objavili su smjernice za zbrinjavanje anemije uzrokovane manjkom željeza 2019. godine (2) koje su dopunjene 2021. godine, (3) s ciljem da se postojeće smjernice prilagode ponajviše liječnicima obiteljske medicine, kao i drugim liječnicima koji nisu hematolozi. (3) Naime, analize Krohema pokazale su da je anemija općenito najzastupljenija među svim uputnim dijagnozama prvih pregleda u hematološkim ordinacijama i dnevnim bolnicama u Hrvatskoj (29% uputnih dijagnoza prvih pregleda), od čega je najčešća upravo anemija uslijed manjka željeza (76% bolesnika s uputnom dijagnozom anemije). (4, 5) Prema navedenoj analizi, liječnici obiteljske medicine su oni koji najčešće upućuju bolesnike s anemijom na prvi pregled u hematološke ambulante i dnevne bolnice (u 82% slučajeva), a slijede ih ginekolozi, gastroenterolozi, kardiolozi te liječnici drugih specijalnosti. (4, 5)

Liječenje sideropenične anemije zahtijeva timski rad jer je važno pravodobno otkriti i liječiti uzrok koji je doveo do gubitka željeza te liječiti anemiju nadoknadom željeza koje može biti oralnim ili parenteralnim putem. Novi visokodozni pripravci parenteralnog željeza (željezova karboksimaltoza i željezova derizomaltoza) unaprijedili su mogućnosti liječenja anemije uslijed nedostatka željeza. Primjenjuju se jednokratno ili u maksimalno dvije primjene, za razliku od prijašnjih intravenskih pripravaka koji su se aplicirali u višednevnim aplikacijama. (3) I dalje se u Hrvatskoj parenteralno željezo u pravilu ne primjenjuje u primarnoj zdravstvenoj zaštiti iako postoje pozitivna iskustva s primjenom parenteralnog željeza u primarnoj zdravstvenoj zaštiti u drugim državama, (6–8) dok se vrlo često primjenjuje u hematološkim dnevnim bolnicama ili odjelima, ali sve više i u dnevnim bolnicama i odjelima drugih specijalnosti. Upravo zbog navedenoga, ovaj rad prikazuje pregled literature i klinička iskustva različitih nehematoloških specijalističkih usmjerenja u liječenju sideropenične anemije parenteralnim pripravcima željeza u različitim tercijarnim centrima u Hrvatskoj.

Definicija i dijagnoza anemije uzrokovane manjkom željeza

Definicija anemije Svjetske zdravstvene organizacije određuje anemiju kao vrijednost hemoglobina manju od 130 g/L za muškarce, manju od 120 g/L za žene koje nisu trudne i manju od 110 g/L za trudnice. (9, 10) Manjak željeza može biti apsolutan i funkcionalan (tablica 1). (2, 3, 11, 12)

Table 1Characteristics of absolute and functional iron deficiency (<xref ref-type="bibr" rid="r2"><italic>2</italic></xref>, <xref ref-type="bibr" rid="r3"><italic>3</italic></xref>, <xref ref-type="bibr" rid="r11"><italic>11</italic></xref>, <xref ref-type="bibr" rid="r12"><italic>12</italic></xref>)

Apsolutni manjak željeza / Absolute iron deficiency	• Sniženo serumsko željezo (Fe) <10 umol/L i povišen UIBC i zasićenost transferina (Fe x 100/TIBC) <20% / Decreased serum iron (Fe) <10 umol/L and increased UIBC and transferrin saturation (Fe x 100/TIBC) <20%• ili nizak feritin <30 ug/L / or low ferritin <30 ug/L
Funkcionalni manjak željeza / Functional iron deficiency	• Feritin >100 (ili 100 – 300 ) μg/L i zasićenost transferina (Fe x 100/TIBC) <20% / Ferritin >100 (or 100 – 300 ) μg/L and transferrin saturation (Fe x 100/TIBC) <20%* Feritin u funkcionalnom manjku željeza kod malignih bolesti i bolesnika na hemodijalizi može biti do 500 μg/L/ * Ferritin can be in functional iron deficiency in malignant diseases and in patients on hemodyalisis up to 500 μg/L

Apsolutni manjak željeza / Absolute iron deficiency

• Sniženo serumsko željezo (Fe) <10 umol/L i povišen UIBC i zasićenost transferina (Fe x 100/TIBC) <20% / Decreased serum iron (Fe) <10 umol/L and increased UIBC and transferrin saturation (Fe x 100/TIBC) <20%• ili nizak feritin <30 ug/L / or low ferritin <30 ug/L

Funkcionalni manjak željeza / Functional iron deficiency

• Feritin >100 (ili 100 – 300 *) μg/L i zasićenost transferina (Fe x 100/TIBC) <20% / Ferritin >100 (or 100 – 300 *) μg/L and transferrin saturation (Fe x 100/TIBC) <20%* Feritin u funkcionalnom manjku željeza kod malignih bolesti i bolesnika na hemodijalizi može biti do 500 μg/L/ * Ferritin can be in functional iron deficiency in malignant diseases and in patients on hemodyalisis up to 500 μg/L

UIBC = nezasićeni kapacitet vezanja željeza / UIBC = Unsaturated Iron Binding Capacity, TIBC = ukupni kapacitet vezanja željeza / TIBC = Total Iron Binding Capacity

Apsolutni manjak željeza uključuje sniženu razinu serumskog željeza (Fe), povišen nezasićeni kapacitet vezanja željeza (engl. unsaturated iron binding capacity, UIBC), sniženu zasićenost transferina (sniženi omjer Fe i ukupnog kapaciteta vezanja željeza [engl. total iron binding capacity, TIBC]) te sniženi feritin. Najosjetljiviji i najpouzdaniji test za detekciju nedostatka željeza i zaliha željeza u tijelu jest feritin. Iako različiti radovi navode različite donje granice normalne razine serumskog feritina, najčešće je feritin <30 μg/L dijagnostički pokazatelj apsolutnog manjka željeza, a neke smjernice navode i još nižu razinu serumskog feritina, <12 μg/L, kao pokazatelja nepostojanja zaliha željeza. (2, 3, 11, 12)

Funkcionalni manjak željeza nastaje zbog neadekvatne dopreme željeza u koštanu srž usprkos dostatnim rezervama (uredan ili povišen feritin) kod bolesnika s anemijom kronične bolesti (npr. kod reumatoidnog artritisa, sistemskog lupusa, upalne bolesti crijeva), u srčanom popuštanju ili u kroničnoj bubrežnoj bolesti. Karakterizira ga nedovoljno iskorištavanje te manjak bioraspoloživog željeza. Ova anemija najčešće je normocitna (uredan srednji volumen eritrocita [MCV, engl. mean corpuscular volume]) te blaga do umjerena. Feritin je uglavnom iznad 100 μg/L, često 100 – 300 μg/L, rijetko iznad 500 μg/L, a zasićenost transferina manja je od 20%. (2, 3, 10–12) Iako nema jasnih preporuka temeljenih na dokazima iznad koje se vrijednosti feritina ne preporučuje intravenska nadoknada željeza, većina međunarodnih smjernica koristi gornju granicu feritina od >500 μg/L, pa čak i >800 μg/L u specifičnoj populaciji bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti koji primaju stimulator eritropoeze. (12) Table 1 prikazuje razlike između apsolutnog i funkcionalnog manjka željeza.

Gastroenterološka klinička iskustva s parenteralnim željezom

Anemija je vrlo česta komplikacija upalnih bolesti crijeva (engl. inflammatory bowel disease, IBD), u koje ubrajamo ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest. (13, 14) Očekivano, prevalencija anemije mnogo je viša u hospitaliziranih bolesnika te se u ovoj subpopulaciji anemija otkriva u gotovo 70% bolesnika. (15, 16) Međutim, anemija je česta i u ambulantnih bolesnika s IBD-om s prevalencijom anemije oko 20%. (15, 16) Iako anemija u bolesnika s IBD-om može imati više uzroka, poput anemije kronične bolesti, manjka vitamina B12 i/ili folne kiseline te anemije kao posljedice uzimanja određenih lijekova, najčešći uzrok anemije u bolesnika s IBD-om ipak je sideropenična anemija, vrlo često udružena s istovremenom pojavom anemije kronične bolesti. (15, 16) Uzroci sideropenije u ovih su bolesnika višestruki te ona nastaje kao posljedica združenih učinaka smanjenog unosa hrane, maldigestije i malapsorpcije te kroničnog gubitka krvi iz upalno promijenjene sluznice probavnog sustava. (17) Značaj ovako visoke prevalencije anemije u bolesnika s IBD-om jest u činjenici da prisutnost anemije ima značajan negativan utjecaj na gotovo sve aspekte kvalitete života bolesnika. (17) Nadalje, značajan utjecaj na kvalitetu života postoji i u onih bolesnika koji nemaju klasične simptome anemije. (17) Konačno, od velike je važnosti činjenica da liječenjem anemije, neovisno o aktivnosti same upalne bolesti crijeva, dolazi do značajnog poboljšanja kvalitete života. (18)

Važnost anemije u bolesnika s IBD-om prepoznata je i od strane Europskog udruženja za Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis (engl. European Crohns and Colitis Organisation, ECCO) koje je 2015. godine izdalo smjernice za dijagnostiku i liječenje anemije u ove skupine bolesnika. (13) S obzirom na učestalost anemije u ovih bolesnika te na velik učinak anemije na sniženje kvalitete života, preporučuje se redovito provođenje laboratorijskih testova za otkrivanje anemije. Budući da je prevalencija anemije viša u bolesnika s aktivnom bolešću, u te skupine bolesnika preporučuje se probir učiniti svaka tri mjeseca, dok se u bolesnika u remisiji upalne bolesti crijeva probir preporučuje učiniti svakih šest do dvanaest mjeseci. (13) Ako se u bolesnika detektira sideropenična anemija preporučuje se njeno liječenje s ciljem normalizacije vrijednosti hemoglobina i zaliha željeza. Pritom se za izračun deficita željeza ne koristi klasična Ganzonijeva formula (tjelesna težina bolesnika u kilogramima x [ciljni Hb – trenutni Hb u g/L] x 2,4 + 500) (13), već se koristi bitno jednostavniji način određivanja deficita željeza koristeći tjelesnu težinu bolesnika i vrijednost hemoglobina (primjerice u žena s Hb 100 – 120 g/L odnosno u muškaraca s Hb 100 – 130 g/L i tjelesne težine ≥70 kg potrebno je 1500 mg željeza, a kod Hb 70 – 100 g/L i kod tjelesne težine težine ≥70 kg potrebno je 2000 mg željeza). (13) Prvi izbor u liječenju sideropenične anemije u bolesnika s IBD-om jest intravenska nadoknada željeza. (13) Intravenska primjena željeza u ove skupine bolesnika siguran je, brz i učinkovit način nadoknade željeza te se preferira u odnosu na peroralne preparate željeza. Dodatno, parenteralna primjena visokodoznih preparata željeza omogućava nadoknadu željeza u jednoj do dvije aplikacije uz vrlo dobar sigurnosni profil. (19, 20) S druge strane, peroralna primjena željeza ima ograničenu ulogu u ovih bolesnika iz nekoliko razloga. Naime, u bolesnika s aktivnim IBD-om, zbog povišenih razina hepcidina uzrokovanih upalom, smanjena je apsorpcija željeza iz probavnog sustava. Nadalje, količina apsorbiranog željeza može biti nedostatna da nadoknadi gubitke u aktivnoj bolesti. Također, budući da se apsorbira svega 10 – 20% od ukupne količine željeza unesenog peroralno, neapsorbirano željezo dolazi u kontakt s ulceriranim područjima intestinalne sluznice, što je u eksperimentalnih životinja dovelo do pogoršanja upalne aktivnosti. (13) Konačno, peroralni preparati željeza imaju visoku stopu gastrointestinalnih nuspojava koje dovode do prekida terapije u više od 20% bolesnika. (15) Iz navedenih razloga peroralna nadoknada željeza preporučuje se samo u bolesnika u remisiji IBD-a s blagom sideropeničnom anemijom. (13) Bolesnici s IBD-om karakterizirani su ponovnom pojavom sideropenične anemije nakon provedene nadoknade. Tako se recidiv anemije može očekivati u do 40% bolesnika u periodu od deset mjeseci nakon provedene nadoknade. (21) Iz navedenog razloga, nakon provedene supstitucije željeza, savjetuje se praćenje recidiva anemije svaka tri mjeseca kroz godinu dana te potom svakih šest do dvanaest mjeseci. (13) U slučaju detekcije anemije ili nalaza vrijednosti feritina <100 μg/L preporučuje se ponovno provođenje intravenske nadoknade željeza. (13)

U Zavodu za gastroenterologiju i hepatologiju KBC-a Zagreb, Referentnom centru za upalne bolesti crijeva Republike Hrvatske, dio svakodnevne skrbi za bolesnike predstavlja i detekcija te liječenje sideropenične anemije. Sukladno smjernicama, liječenje anemije provodi se intravenskom primjenom visokodoznog preparata željeza uz doziranje temeljeno na vrijednosti hemoglobina i tjelesnoj težini. Sama nadoknada željeza provodi se gotovo isključivo kroz Dnevnu bolnicu Zavoda za gastroenterologiju i hepatologiju uz nadzor liječnika i sestara educiranih za zbrinjavanje eventualnih komplikacija tijekom primjene. Visokodozni preparati željeza pokazali su se vrlo učinkovitima u korekciji anemije te sigurnima u primjeni, s rijetkom pojavom ranih komplikacija, primarno u vidu reakcija slobodnog željeza, koje su većinom bile blage do umjerene težine. S druge strane, hipofosfatemija je dobro poznata kasna komplikacija intravenske primjene željeza koja se javlja s različitom učestalošću ovisno o vrsti primijenjenoga visokodoznog preparata željeza. U većini slučajeva radi se o blagoj do umjereno teškoj hipofosfatemiji, no opisani su i slučajevi teške te dugotrajne hipofosfatemije s relevantnim kliničkim posljedicama poput osteomalacije, osteoporoze ili povišenog rizika prijeloma. Budući da bolesnici s upalnim bolestima crijeva vrlo često imaju recidiv anemije pa samim time često i potrebu za ponavljanjem intravenske nadoknade željeza, jasno je da imaju i povećani rizik za nastanak ove komplikacije. Stoga je pravodobna detekcija, praćenje i liječenje hipofosfatemije posebno važna u bolesnika s IBD-om kako bi se izbjegle klinički važne posljedice hipofosfatemije. Iz navedenog razloga, u Zavodu za gastroenterologiju i hepatologiju KBC-a Zagreb razvijena je i publicirana strategija i algoritam pravodobnog prepoznavanja i adekvatnog liječenja hipofosfatemije nakon parenteralnog primanja visokodoznog željeza (Figure 1). (22)

Figure 1

Algorithm for diagnosis and treatment of hypophosphatemia after intravenous iron administration in IBD patients (21)

Osim u bolesnika s IBD-om, i druge gastroenterološke bolesti koje otežavaju apsorpciju željeza i/ili dovode do kroničnog gubitka krvi (infekcija s H. pylori, celijakija, stanje nakon gastrektomije, gastritis, ulkusna bolest, dobroćudni i zloćudni tumori, angiodisplazije, hemoroidi, infestacije parazitima) dovode do sideropenije i sideropenične anemije te zahtijevaju nadoknadu željeza, bilo oralnom bilo intravenskom primjenom željeza. (2, 3)

Zaključno, anemija je najčešća komplikacija IBD-a, a sideropenična anemija najčešći je uzrok anemije u ovih bolesnika. Intravenska nadoknada željeza prvi je izbor u liječenju anemije u bolesnika s IBD-om. Intravenska primjena visokodoznih pripravaka željeza brz je, učinkovit i siguran način liječenja sideropenične anemije uz nisku stopu ranih komplikacija. Pravodobno otkrivanje i liječenje hipofosfatemije osobito je važno u ove skupine bolesnika, a posebice u bolesnika kod kojih postoji potreba za učestalim ponavljanjem intravenske nadoknade željeza.

Ginekološka klinička iskustva s parenteralnim željezom

Trudnoća je stanje fiziološke dilucijske anemije, pri čemu se ukupni volumen plazme povećava 40 – 50%, dok se masa eritrocita povećava do 25%. (23) Kako je već uvodno napomenuto, Svjetska zdravstvena organizacija definira anemiju u trudnoći koncentracijom hemoglobina < 110 g/L. (9) Britanske smjernice pak definiraju anemiju u trudnoći koncentracijom hemoglobina u prvom tromjesečju <110 g/L, u drugom i trećem tromjesečju trudnoće < 105 g/L, a postpartalno < 100 g/L. (24)

Manjak željeza je najznačajniji uzrok anemije u trudnoći. Potrebe za željezom povećavaju se zbog povećanog volumena krvi majke (500 mg željeza) i proizvodnje fetalnih eritrocita, tj. fetoplacentalnog rasta (300 – 350 mg željeza). (25) Porodom se gubi oko 250 mg željeza. (25, 26) U prvom tromjesečju trudnoće potrebe za željezom su slične kao kod ostale populacije i iznose oko 1 – 2 mg željeza dnevno, dok u drugom tromjesečju potrebe rastu i iznose 4 – 5 mg/dan, a u trećem tromjesečju trudnoće potrebe su oko 6 mg željeza dnevno. Rutinske kontrole crvene krvne slike rade se u prvom tromjesečju trudnoće i u 24. – 28. tjednu te se po potrebi određuje razina feritina u krvi. (24) Povećani rizik za anemiju zbog manjka željeza imaju višerotke koje su rodile prije manje od šest mjeseci, vegetarijanke, trudnice koje boluju od dijabetesa, pretilosti, pothranjenosti, puše cigarete ili su ranije imale abnormalno krvarenje iz maternice.

Manjak željeza u trudnoći ima brojne štetne učinke na majku kao što su učestalija abrupcija posteljice, prijevremeni porod, eklampsija, antenatalna i postnatalna sepsa, učestalije kardiovaskularne bolesti, značajno poslijeporođajno krvarenje s potrebom za transfuzijom krvi i mogućim razvojem šoka, te smrt majke. Mogući su štetni učinci na dijete niža porođajna težina, mrtvorođenost, slabiji kognitivni razvoj, febrilne konvulzije, poremećaji iz spektra autizma i mnogi drugi. (27–29) Svim trudnicama preventivno se preporučuju preparati s 27 do 30 mg željeza dnevno, što je sadržaj većine prenatalnih preparata na tržištu. (23)

Nakon postavljanja dijagnoze anemije uzrokovane manjkom željeza potrebno je započeti terapiju oralnim ili intravenskim nadomjescima željeza, a vrlo rijetko transfuzijom krvi. Većinu trudnica s nedostatkom željeza liječimo oralnim preparatima željeza. Oralno željezo je sigurno, jeftino, lako dostupno i u većini slučajeva učinkovito. Preporučene doze oralnog željeza u Klinici za ženske bolesti i porodništvo KBC-a Sestre milosrdnice jesu 350 – 700 mg/dan željezovog (II) fumarata tijekom cijele trudnoće i babinja, odnosno 200 – 300 mg/dan željezovog (III) hidroksida s polimaltozom (dekstriferon) do postizanja referentnih vrijednosti hemoglobina, potom 100 mg/dan željezovog (III) hidroksida s polimaltozom (dekstriferon) doza održavanja do kraja babinja. Kod bolesnica koje uzimaju oralno željezo provjeravamo razinu hemoglobina i broj retikulocita dva do tri tjedna nakon početka terapije. Ako je došlo do očekivanog odgovora i dobra je podnošljivost peroralnog željeza, nastavlja se s primjenom tijekom cijele trudnoće i u postporođajnom razdoblju. Najčešća su nuspojava oralnih pripravaka željeza gastrointestinalni poremećaji. (24)

Intravensko željezo primjenjuje se kod teških anemija, u bolesnica kod kojih je potrebna brza korekcija anemije, u bolesnica koje ne podnose oralno željezo ili se oralno željezo nije pokazalo učinkovitim. (24) Intravensko željezo dokazano brže podiže razine hemoglobina u krvi u odnosu na uzimanje oralnih preparata željeza. (30, 31) Nuspojave u trudnica, kao i kod ostale populacije, rjeđe su kod primjene intravenskog željeza. (31)

Intravensko željezo se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće. (31) Intravenski preparati željeza koji sadrže benzilni alkohol ne daju se u trudnoći zbog mogućeg štetnog učinka na plod. (32)

U Klinici za ženske bolesti i porodništvo KBC-a Sestre milosrdnice intravensko željezo se primjenjuje uglavnom kod bolesnica s postpartalnom anemijom uzrokovanom manjkom željeza i to u jednokratnoj dozi od 1000 mg željezove karboksimaltoze ili 1000 mg željezove derizomaltoze. Dva tjedna nakon primljene intravenske terapije preporučujemo nastavak peroralne terapije. Četiri tjedna poslije primjene intravenskog željeza potrebno je učiniti kontrolu krvne slike. Nakon što hemoglobin dosegne normalnu razinu, oralna nadoknada željeza trebala bi se nastaviti tri mjeseca, odnosno najmanje šest tjedana nakon poroda. Očekivani odgovor na nadoknadu željeza jest porast eritrocita, tj. retikulocitoza nakon otprilike tjedan dana, povećanje razine hemoglobina od najmanje 10 g/L unutar dva do tri tjedna i povećanje serumskog feritina unutar tri tjedna. (33, 34) Nakon poroda na anemiju najčešće posumnjamo na temelju simptoma kao što su umor, depresivno raspoloženje, nepodnošljivost napora, bljedilo, stalne lohije, ili iz anamnestičkih podataka nekorigirane anemije tijekom antenatalnog razdoblja ili značajnog gubitka krvi tijekom poroda (>500 ml).

Anemija zbog manjka željeza u žena koje nisu trudne uglavnom je povezana s prekomjernim (>80 ml po ciklusu) ili produljenim (>8 dana) menstrualnim krvarenjem te povećanim intraoperativnim gubitkom krvi (češće kod velikih operativnih zahvata zloćudnih bolesti ženskog spolnog sustava i miomatoznih maternica). Podsjetimo još jednom da je hemoglobin kod anemičnih žena koje nisu trudne niži od 120 g/L. Žene u reproduktivnoj dobi imaju dnevne potrebe oko 18 mg/dan željeza zbog menstrualnog krvarenja. (35, 36)

Kod dokazane sideropenije uzrokovane prekomjernim ili produljenim menstrualnim krvarenjem preporučene doze oralnog željeza u Klinici za ženske bolesti i porodništvo KBC-a Sestre milosrdnice jesu 700 mg/dan željezovog (II) fumarata do postizanja referentnih vrijednosti hemoglobina, potom 350 mg/dan doza održavanja, odnosno 200 – 300 mg/dan željezovog (III) hidroksida s polimaltozom (dekstriferon) do postizanja referentnih vrijednosti hemoglobina, potom 100 mg/dan željezovog (III) hidroksida s polimaltozom (dekstriferon) doza održavanja. Nadoknada željeza preporučena je do uklanjanja uzroka prekomjernoga ili preobilnoga menstrualnog krvarenja, odnosno do popunjavanja zaliha željeza nakon uklanjanja uzroka sideropenije. U slučaju slabog odgovora na peroralnu terapiju ili nepodnošenja peroralne terapije preporučuje se intravensko željezo.

U Klinici za ženske bolesti i porodništvo KBC-a Sestre milosrdnice intravensko željezo za ginekološke bolesnice primjenjuje se u dozama kao za rodilje u postpartumu.

Nefrološka klinička iskustva s parenteralnim željezom u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti neovisnom o dijalizi

Anemija je česta u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti (KBB) i javlja se već kada je razina procijenjene glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) manja ili jednaka 60 ml/min/1,73 m². (37) Učestalost anemije u bolesnika s KBB-om povećava se s pogoršanjem bubrežne funkcije, a pri istoj razini eGFR-a anemija je učestalija u bolesnika koji uz KBB imaju i šećernu bolest. (38) Anemija u bolesnika s KBB-om povezana je s pobolijevanjem i smrtnosti. (39, 40)

Etiologija nastanka anemije u bolesnika s KBB-om je multifaktorijalna, a najčešći uzrok je relativni nedostatak eritropoetina. Također, drugi važni čimbenici pridonose nastanku anemije te smanjenoj osjetljivosti na eritropoetin, poput kroničnog manjka željeza i učestalih infekcija. Nedostatak željeza u bolesnika s KBB-om čest je i izlječiv uzrok anemije. (41) Nadalje, nedostatak željeza u bolesnika s KBB-om može biti apsolutan ili funkcionalan, kako je navedeno u uvodu. Metabolizam željeza reguliran je hepcidinom, (42) peptidnim hormonom koji se dominantno sintetizira u jetri i regulira ulaz željeza putem gastrointestinalnog sustava kao i oslobađanje željeza pohranjenog u skladištima. (43) Sekrecija hepcidina stimulirana je povećanim unosom željeza, kroničnom upalom i infekcijama, a suprimirana je u stanjima manjka željeza i hipoksije. (42, 44) Razina hepcidina povišena je u bolesnika s KBB-om (45) kao kombinacija smanjenog klirensa cirkulirajućeg hepcidina zbog smanjenja bubrežne funkcije te povišene sekrecije hepcidina potaknute sistemskom kroničnom upalom. Povišena razina hepcidina blokira apsorpciju željeza iz crijeva te oslobađanje uskladištenog željeza (iz makrofaga i hepatocita) u bolesnika s KBB-om. Posljedica navedenoga je smanjena dostupnost željeza za učinkovitu eritropoezu, što dovodi do nastanka anemije. (46–48) Hepcidinom inducirana blokada apsorpcije željeza iz gastrointestinalnog sustava objašnjava smanjenu učinkovitost peroralnih preparata željeza u bolesnika s KBB-om te iskazuje potrebu za nadomjesnom terapijom intravenskim preparatima željeza, tj. formulacijama koje zaobilaze probavni sustav u bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi.

Kliničke praktične preporuke (engl. Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO) sugeriraju potrebu detekcije manjka željeza kod bolesnika s KBB-om i anemijom. (49) Zlatni standard u procjeni statusa željeza jest određivanje zasićenosti transferina i feritina kao glavnih laboratorijskih parametara za dijagnozu manjka željeza u bolesnika s KBB-om.

Za postavljenje dijagnoze anemije zbog manjka željeza u bolesnika s KBB-om definirana je razina feritina <100 µg/L ili zasićenost transferina <20%. (50, 51) Probir na anemiju zbog manjka željeza potrebno je provoditi svaka tri mjeseca u bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi. (51)

Nadoknada željeza često je nužna u bolesnika s KBB-om radi liječenja anemije koja je posljedica manjka željeza i za postizanje maksimalnog učinka eritropoetina. Danas su u nefrološkoj kliničkoj praksi dostupni različiti peroralni i intravenski preparati željeza za liječenje manjka željeza kod bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi i s dokazanim manjkom željeza. Smjernice KDIGO iz 2012. godine preporučuju kako bi se odabir načina aplikacije željeza (peroralno ili intravenski) za bolesnike koji imaju KBB neovisnu o dijalizi trebao temeljiti na sljedećim parametrima: stupnju nedostatka željeza, dostupnosti venskog puta, prethodnom odgovoru na peroralno primijenjene preparate željeza, nuspojavama na prethodnu peroralnu ili intravensku aplikaciju preparata željeza, suradljivosti bolesnika te troškovima liječenja. (49) Sukladno navedenim parametrima u svakodnevnoj kliničkoj praksi procjenjujemo kada anemiju zbog manjka željeza u bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi liječimo peroralnim ili parenteralnim preparatima željeza.

Preporuke KDIGO, KDOQI (engl. National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) i ERBP (engl. European Renal Best Practice) preporučuju liječenje preparatima željeza u bolesnika s KBB-om i anemijom uz apsolutni ili funkcionalni manjak željeza. Iako su različite granične vrijednosti feritina i zasićenosti transferina za početak liječenja željezom u navedenim preporukama, sve preporuke slažu se oko intravenske primjene željeza u bolesnika s KBB-om liječenih dijalizom (KBB stadij 5) te s intravenskom ili peroralnom primjenom preparata željeza u bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi (KBB stadij 3 – 5). (49, 52, 53) Ako nakon jednog do tri mjeseca peroralne primjene željeza u bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi nije postignuta željena učinkovitost, tada je potrebno procijeniti suradljivost bolesnika te učestalost doziranja peroralnog preparata željeza. Ako je peroralni preparat neučinkovit u korekciji anemije, tada je potrebno razmisliti o intravenskom preparatu željeza. (54)

U liječenju anemije zbog manjka željeza u bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi dostupni su različiti peroralni i intravenski preparati željeza. Od novijih peroralnih preparata željeza za liječenje anemije u ove populacije bolesnika dostupno je sukrosomijalno željezo koje je sigurna i učinkovita alternativa intravenskom preparatu željeza u korekciji anemije. (55) Navedeni preparat se dobro tolerira, a nedostatak u kliničkoj praksi je cijena.

Također, od novih intravenskih formulacija željeza za liječenje anemije u bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi dostupni su i preparati visokodoznog željeza (željezova karboksimaltoza i željezova derizomaltoza) koji se danas često primjenjuju u liječenju anemije zbog manjka željeza u ove populacije bolesnika. Rezultati multicentričnog istraživanja FIND – CKD pokazali su učinkovitost željezove karboksimaltoze u liječenju anemije zbog manjka željeza u bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi. Nije zabilježena nefrotoksičnost niti razlika u kardiovaskularnim ili infektivnim događajima. (56) Jednokratna doza željezovog izomaltozida u usporedbi s multiplim dozama željezove sukroze učinkovita je u liječenju anemije uz usporedivo manje reakcija preosjetljivosti te značajno manju učestalost kompozitnih kardiovaskularnih neželjenih ishoda u liječenju anemije zbog manjka željeza u bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi. (57)

Rezultati opservacijskih analiza govore u prilog uključivanju intravenskih preparata željeza u liječenju anemije u predijaliznoj fazi bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi. (58) Također, određeni autori navode kako prednosti intravenske primjene željeza nadilaze potencijalne rizike u bolesnika s KBB-om neovisnom o dijalizi te kako bi intravenska aplikacija trebala biti poželjan put aplikacije željeza. (59) Opservacije iz stručne literature zamijetili smo i u svakodnevnoj kliničkoj praksi te prema ranije navedenim preporukama svakodnevno procjenjujemo koji su bolesnici s KBB-om neovisnom o dijalizi i anemijom zbog manjka željeza kandidati za intravensku primjenu željeza.

Kardiološka klinička iskustva s parenteralnim željezom

Iako je tek unazad dvadesetak godina prepoznata važnost anemije kao neovisnoga rizičnog čimbenika u kardiovaskularnim (KV) bolestima, (60, 61) u Klinici za bolesti srca i krvnih žila Kliničkoga bolničkog centra Sestre milosrdnice imamo višegodišnje iskustvo u njenom prepoznavanju i liječenju. Posljednjih 25 godina svim bolesnicima koji su hospitalizirani zbog zatajivanja srca (ZS) rutinski se određuju serumske razine feritina, vitamina B12, folne kiseline kao i saturacija transferina. U korekciji anemije prema indikacijama se primjenjuje transfuzijsko liječenje, parenteralno i peroralno liječenje željezom, folnom kiselinom i vitaminom B12. (62) Time se značajno poboljšao funkcionalni stadij bolesnika sa ZS-om i smanjio broj ponovnih hospitalizacija. (63)

Smjernice za zatajivanje srca Europskoga kardiološkog društva iz 2016. istaknule su nedostatak željeza, neovisno o anemiji, kao značajan nepovoljan čimbenik u bolesnika sa ZS-om i sniženom ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula (EFLV <45%). (64–66) U bolesnika sa ZS-om nedostatak željeza je čest (u oko 55% bolesnika s kroničnim i do 80% u onih s akutnim ZS-om), (67) a povezan je s pogoršanjem funkcionalnog kapaciteta, ponavljajućim hospitalizacijama zbog ZS-a, povišenim kardiovaskularnim rizikom, kao i ukupnom smrtnosti. (68) Nedostatak željeza u bolesnika sa ZS-om vjerojatno je uzrokovan povećanim gubitkom, smanjenim unosom ili apsorpcijom (uslijed pothranjenosti ili kongestije crijeva) i/ili promijenjenim metabolizmom željeza uzrokovanim kroničnom upalom u ZS-u. (69, 70)

Na temelju randomiziranih kliničkih pokusa u smjernice je uvršteno da je u bolesnika sa ZS-om s reduciranim EFLV-om i nedostatkom željeza jedino parenteralna primjena visokodozne željezove karboksimaltoze dovela do statistički značajnog poboljšanja simptoma, funkcionalnog kapaciteta i kvalitete života u usporedbi s placebom. (71, 72) Metaanalize kontroliranih kliničkih studija također su pokazale smanjenje rizika od kombiniranoga krajnjeg ishoda: smrti iz bilo kojeg uzroka ili KV hospitalizacije, KV smrti ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca, KV smrti ili ponavljajuće hospitalizacije zbog KV uzroka ili zatajivanja srca. (73, 74) Povoljni učinci dodatka željeza bili su neovisni o postojanju anemije. (75) S druge strane, studije s primjenom visokih doza peroralnog željeza (76) kao i s drugim oblicima parenteralnog željeza nisu pokazale značajne rezultate u poboljšanju funkcionalnog kapaciteta i smanjenja hospitalizacija u bolesnika sa srčanom insuficijencijom. (77) Slično ni primjena darbepoetina-alfa u bolesnika sa ZS-om i blagom do umjerenom anemijom nije uspjela postići smanjenje smrtnosti bilo kojeg uzroka ili učestalost hospitalizacija zbog KV bolesti, a povećala je rizik od tromboembolijskih događaja. (78) Kao rezultat toga, analozi eritropoetina nisu indicirani za liječenje anemije u ZS-u.

I u recentnim Smjernicama Europskoga kardiološkog društva za ZS iz 2021. liječenje željezovom karboksimaltozom navodi se kao jedino dokazano liječenje nedostatka željeza koje dovodi do simptomatskog poboljšanja, poboljšanja funkcionalnog statusa i kvalitete života u bolesnika s kroničnim ZS-om i EFLV-om <45%. (79) Njegovu primjenu također bi trebalo razmotriti za smanjenje ponovnih hospitalizacija u bolesnika s EFLV-om <50% koji su nedavno bili hospitalizirani zbog pogoršanja srčanog popuštanja. Intravenska primjena željezove karboskimaltoze ima određene povoljne učinke i u akutnom ZS-u. Tako su u kliničkom pokusu AFFIRM-AHF bolesnici hospitalizirani zbog akutnog ZS-a s EFLV-om <50% i s istodobnim nedostatkom željeza randomizirani na terapiju intravenskom željezovom karboksimaltozom ili placebom. Željezo je davano u intervalima od šest te zatim dvanaest tjedana, ovisno o indikacijama prema ponovljenim analizama željeza. Primjena željezove karboksimaltoze nakon 52 tjedna nije značajno smanjila primarni kompozitni ishod ukupnih hospitalizacija zbog srčanog zatajivanja i KV smrti. Međutim, smanjen je kombinirani krajnji ishod prve hospitalizacije zbog srčanog zatajivanja ili KV smrti i ukupne hospitalizacije zbog ZS-a. (80) Očekuje se da će studije koje su u tijeku pružiti više dokaza o tome kakvi su učinci željezove karboksimaltoze u liječenju bolesnika sa ZS-om i očuvanom sistoličkom funkcijom lijevog ventrikula. (81)

Sukladno smjernicama, od 2018. u Klinici za bolesti srca i krvnih žila KBC-a Sestre milosrdnice primjenjujemo novi protokol liječenja bolesnika s nedostatkom željeza i ZS-a sa sniženom EFLV (Figure 2). Preporučuje se redovito, a barem svakih šest mjesesci kontrola krvne slike, koncentracije serumskog feritina i saturacije transferina u bolesnika sa ZS-om kako bi se na vrijeme dijagnosticirala anemija i/ili nedostatak željeza. Ako se anemija i/ili nedostatak željeza otkriju, mora se provesti dijagnostički postupak da se utvrdi njihov uzrok. U liječenju se primjenjuje visokodozna intravenska željezova karboksimaltoza u obliku kratkotrajnih infuzija (u 100 ml fiziološke otopine) kroz oko jedan sat, a doza se određuje ovisno o tome ima li bolesnik sideropeničnu anemiju ili samo nedostatak željeza bez anemije. U bolesnika s anemijom primjenjuje se 1000 mg, a u onih bez anemije, a s apsolutnim ili relativnim nedostatkom željeza 500 mg (Figure 2). Infuzije se većinom primjenjuju za vrijeme hospitalizacije u Dnevnoj bolnici, ali i na zavodima Klinike. Primjena je sigurna, (75) a i iz vlastitoga višegodišnjeg iskustva nije zabilježen značajan broj ozbiljnjih nepovoljnih reakcija na lijek. Uglavnom se radilo o lokalnoj reakciji na infuziju te asimptomatskoj ili oligosimptomatskoj hipofosfatemiji. Bolesnicima se nakon terapije značano poboljšava funkcionalni kapacitet, što povoljno djeluje na kvalitetu života tako da su sami bolesnici izrazito motivirani za redovite kontrole i parenteralnu terapiju željezovom karboksimaltozom.

Figure 2

Diagnostic algorithm for treatment of iron deficiency in patients with heart failure with reduced left ventricular ejection fraction. The protocol is used in the Clinic for Cardiovascular Diseases of UHC ‘Sestre milosrdnice’ and is modified from the Heart Failure Guidelines and the Expert Consensus of the European Society of Cardiology.

Anesteziološka prijeoperativna i poslijeoperativna klinička iskustva s parenteralnim željezom

U kirurškoj populaciji anemija je povezana s povećanim mortalitetom i morbiditetom, pogotovo u bolesnika koji pristupaju opsežnijim kirurškim zahvatima, povezanim s povećanim gubitkom krvi i to dvojako – povećanjem komplikacija vezanih uz transfuziju krvi, a čini se da i sama po sebi negativno utječe na preživljenje (iako to još uvijek nije nedvosmisleno potvrđeno). Pokazalo se da pad koncentracije hemoglobina već od 10 g/L u kardijalnim zahvatima predstavlja neovisan prediktor lošijeg ishoda za bolesnika. (82) Nažalost, u velikog dijela ovih bolesnika liječenje anemije svodi se na čekanje dok se koncentracija hemoglobina u krvi ne snizi na unaprijed dogovoreni prag za transfuziju, kada se primjenjuje transfuzija eritrocita.

Prag hemoglobina od 120 g/L pokazao se nedostatnim u kirurških bolesnica. Pokazalo se da žene, s obzirom na manji broj cirkulirajućih eritrocita, imaju dvostruko veći rizik od primanja krvnih pripravaka tijekom zahvata u odnosu na muškarce te novije smjernice predlažu univerzalni prag odnosno cilj hemoglobina od 130 g/L i za muškarce i za žene koji pristupaju velikim kirurškim zahvatima (kardijalnim i nekardijalnim). (83) Dakle, cilj prijeoperacijske obrade bolesnika morao bi biti postići razinu prijeoperacijskog hemoglobina od 130 g/L, uz obnovu zaliha željeza.

Svi bolesnici koji pristupaju zahvatima gdje je očekivani gubitak krvi veći od 500 mL, odnosno gdje postoji vjerojatnost veća od 10% za transfuzijsku primjenu pripravaka eritrocita moraju biti obrađeni u smislu isključenja prijeoperacijske anemije, odnosno manjka željeza. Prijeoperativne pretrage minimalno moraju uključivati kompletnu krvnu sliku, serumski feritin, zasićenost transferina, opći upalni parametar (C-reaktivni protein, CRP) te parametar bubrežne funkcije (serumski kreatinin) kako bi se moglo započeti s pravovremenom korekcijom anemije prije kirurškog zahvata. Bolesnici na pregled u anesteziološku ambulantu moraju doći s navedenim nalazima, iz čega proizlazi nužnost suradnje s liječnicima obiteljske medicine, kao i kirurzima u ranoj obradi (Figure 3).

Figure 3

Correction of anemia in patient at risk of greater blood loss during elective surgery

Za kvalitetno liječenje prijeoperacijskog manjka željeza važno je liječenje započeti što ranije. Kod započinjanja terapije treba uzeti u obzir da je za učinkovitu peroralnu nadoknadu željeza potrebno minimalno dva mjeseca, a da se procjena učinkovitosti terapije kontrolira nakon četiri tjedna. Isto tako, treba uzeti u obzir da kod određenog broja bolesnika peroralni nadomjestak željeza neće biti učinkovit. Terapiju intravenskim željezom trebalo bi započeti minimalno dva tjedna, a ako je moguće četiri tjedna prije zahvata, uz procjenu učinkovitosti terapije nakon jednog do dva tjedna ili pred sam kirurški zahvat.

Početak intravenske terapije željezom kod bolesnika koji su naručeni na zahvat jedan do tri dana nakon pregleda također se pokazao učinkovitim u smanjenju transfuzijskih potreba i bržem oporavku od anemije poslije operacije. (84)

Neispravljena prijeoperacijska anemija rizični je čimbenik lošeg ishoda operacijskog liječenja. Nadoknada manjka željeza smanjuje potrebu za transfuzijom i može skratiti boravak u bolnici. Međutim, nije nedvojbeno dokazano da poboljšava ishod. Problematika bi se mogla podijeliti u bolesnike koji pristupaju liječenju benignih i malignih bolesti. U velikim zahvatima zbog benignih bolesti, posebice ako je predmnijevani gubitak krvi 500 mL ili veći, bolesnike bi trebalo upozoriti o odnosu između anemije, morbiditeta i mortaliteta i trebali bi imati priliku odgoditi svoje liječenje do dijagnostičke i terapijske obrade anemije. Odgodu zahvata za minimalno četiri tjedna kako bi se anemija adekvatno odgodila preporučuje nekoliko međunarodnih i nacionalnih smjernica. (85–88)

U bolesnika koji pristupaju liječenju zbog malignih bolesti nije uputno odgađati zahvat, međutim u svakom slučaju valja razmisliti o primjeni adjuvantne terapije prije zahvata koja se pokazala korisnom u smislu smanjenja transfuzijskog liječenja i skraćenja boravka u bolnici poslije operacije.

Poslijeoperacijska anemija prisutna je u oko 90% bolesnika u neposrednom poslijeoperacijskom razdoblju poslije velikih zahvata. Glavni uzroci su prisutnost prijeoperacijske anemije, perioperacijski gubitak krvi, loš nutricijski unos poslije zahvata i učestalo uzorkovanje krvi poslije operacije. Valja uzeti u obzir upalnu reakciju koja se javlja kao posljedica kirurške traume, a inhibira apsorpciju željeza iz crijeva. Trenutno je na snazi restriktivni transfuzijski režim (prag za transfuziju od 70 g/L kod inače zdravih kirurških bolesnika koji aktivno ne krvare, odnosno 80 g/L kod kardijalnih bolesnika). Ovakav režim dovodi i do otpuštanja velikog postotka bolesnika s anemijom. Korištenje intravenskih pripravaka željeza u poslijeoperacijskom periodu pokazalo se korisnim u liječenju poslijeoperacijske anemije zbog manjka željeza. (89–91)

Zaključak

Sideropenična anemija najčešća je anemija na svijetu i može biti dio kliničke slike različitih bolesti i stanja. Najvažnije je provesti prvenstveno etiološko liječenje, odnosno dijagnosticirati i liječiti uzrok manjka željeza, uz peroralnu ili parenteralnu nadoknadu željeza; stoga liječenje sideropenične anemije često zahtijeva timski rad. Novi visokodozni parenteralni pripravci željeza vrlo se često primjenjuju u hematološkim dnevnim bolnicama i odjelima, ali danas sve više i u različitim nehematološkim specijalističkim službama, kako je i opisano u ovom radu, sa specifičnostima pojedinih bolesti i pristupa njihovom liječenju. Moguće je da će se daljnjim stjecanjima kliničkih iskustava u liječenju parenteralnim pripravcima željeza s vremenom i u Hrvatskoj parenteralno željezo početi primjenjivati i u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, kako već postoji u drugim državama, (6–8) čime će se dalje unaprijediti zbrinjavanje bolesnika s anemijom uslijed manjka željeza.

INFORMACIJE O SUKOBU INTERESA

Autori nisu deklarirali sukob interesa relevantan za ovaj rad.

INFORMACIJA O FINANCIRANJU

Za ovaj članak nisu primljena financijska sredstva.

LITERATURA 1

Pulanić

Vodanović

. Patogeneza i liječenje sideropenične anemije – najčešće anemije u općoj populaciji i posebnim skupinama bolesnika. Medix. 2019;136/137:112–9.

Radman

Vodanović

Mandac-Rogulj

Roganović

Petranović

Valković

Smjernice Hrvatskog društva za hematologiju HLZ-a i KROHEM-a za zbrinjavanje anemije uzrokovane manjkom željeza.

Lijec Vjesn. 2019;141:1–13.

Vodanović

Radman

Pulanić

Mandac Smoljanović

Radić-Krišto

Petranović

Nadopuna smjernica za dijagnostiku i liječenje anemije uzrokovane manjkom željeza.

Bilten Krohema. 2021;13(1):46–9.

Vodanović

Mandac Rogulj

Krečak

Holik

Babok-Flegarić

Gutt-Nuk

Opservacijska studija Krohema o prvim pregledima anemija u hematološkim ambulantama.

Bilten Krohema. 2019;11(1):26–7.

Vodanović

Pulanić

Krečak

Gverić Krečak

Holik

Flegarić-Babok

Rezultati presječne studije Krohem-a o prvim pregledima anemija u hematološkim ambulantama.

Lijec Vjesn. 2020;142 Suppl 3:15–6.

Naim

Hunter

. Intravenous iron replacement – management in general practice. Aust Fam Physician. 2010;39(11):839–41.21301656

Kuster

Meli

. Treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose in general practice: a retrospective database study. J Clin Med Res. 2015;7(1):37–40. 10.14740/jocmr1974w

25368700

Meier

Keizer

Rosemann

Markun

. Indications and associated factors for prescribing intravenous iron supplementation in Swiss general practice: a retrospective observational study. Swiss Med Wkly. 2019;149:w20127. 10.4414/smw.2019.20127

31568551

World Health Organisation. Worldwide Prevalence of Anaemia. 1993–2005. Ženeva: WHO; 2008.

Girelli

Ugolini

Busti

Marchi

Castagna

. Modern iron replacement therapy: clinical and pathophysiological insights. Int J Hematol. 2018;107:16–30. 10.1007/s12185-017-2373-3

29196967

Goddard

James

McIntyre

Scott

. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut. 2011;60:1309–16. 10.1136/gut.2010.228874

21561874

Thomas

Hinchliffe

Briggs

Macdougall

Littlewood

Cavill

British Committee for Standards in Haematology. Guideline for the laboratory diagnosis of functional iron deficiency. Br J Haematol. 2013;161(5):639–48. 10.1111/bjh.12311

23573815

Dignass

Gasche

Bettenworth

Birgegård

Danese

Gisbert

European Consensus on the Diagnosis and Management of Iron Deficiency and Anaemia in Inflammatory Bowel Diseases.

J Crohns Colitis. 2015;9(3):211–22. 10.1093/ecco-jcc/jju009

25518052

Harbord

Annese

Vavricka

Allez

Barreiro-de Acosta

Boberg

The First European Evidence-based Consensus on Extra-intestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease.

J Crohns Colitis. 2016;10(3):239–54. 10.1093/ecco-jcc/jjv213

26614685

Kulnigg

Gasche

. Systematic review: Managing anaemia in Crohn’s diease. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:1507–23. 10.1111/j.1365-2036.2006.03146.x

17206940

Wilson A, Reyes E, Ofman J. Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004;116(S7A):44S–49S.

Gomollón

Gisbert

. Anemia and inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol. 2009;15(37):4659–65. 10.3748/wjg.15.4659

19787829

Wells

Lewis

Barton

Corbett

. Effects of changes in hemoglobin levels on quality of life and cognitive function in inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis. 2006;12:123–30. 10.1097/01.MIB.0000196646.64615.db

16432377

Kulnigg

Stoinov

Simanenkov

Dudar

Karnafel

Garcia

A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferric carboxymaltose (FERINJECT) randomized controlled trial.

Am J Gastroenterol. 2008;103(5):1182–92. 10.1111/j.1572-0241.2007.01744.x

18371137

Reinisch

Staun

Tandon

Altorjay

Thillainayagam

Gratzer

A randomized, open-label, noninferiority study of iron isomaltoside 1,000 [Monofer] compared with oral iron for teatment of anemia in IBD.

Am J Gastroenterol. 2013;108:1877–88. 10.1038/ajg.2013.335

24145678

Evstatiev

Alexeeva

Bokemeyer

Chopey

Felder

Gudehus

Ferric carboxymaltose prevents recurrence of anemia in patients with inflammatory bowel disease.

Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:269–77. 10.1016/j.cgh.2012.10.013

23078888

Ljubas Kelečić

Jelaković

Barišić

Brinar

Karas

Vranešić Bender

Hipofosfatemija kod bolesnika s upalnim bolestima crijeva nakon parenteralne nadoknade željeza: prikaz serije slučajeva.

Lijec Vjesn. 2022;144:374–80.

American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins—Obstetrics. Anemia in Pregnancy: ACOG Practice Bulletin, Number 233. Obstet Gynecol. 2021;138(2):e55–64. 10.1097/AOG.0000000000004477

34293770

Pavord

Daru

Prasannan

Robinson

Stanworth

Girling

UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy.

Br J Haematol. 2020;188(6):819–30. 10.1111/bjh.16221

31578718

Scholl

. Maternal iron status: relation to fetal growth, length of gestation, and iron endowment of the neonate. Nutr Rev. 2011;69 Suppl 1:S23–9. 10.1111/j.1753-4887.2011.00429.x

22043878

Bothwell

. Iron requirements in pregnancy and strategies to meet them. Am J Clin Nutr. 2000;72 Suppl:257S–64S. 10.1093/ajcn/72.1.257S

10871591

Shi

Chen

Wang

Sun

Guo

Severity of Anemia During Pregnancy and Adverse Maternal and Fetal Outcomes.

JAMA Netw Open. 2022;5(2):e2147046. 10.1001/jamanetworkopen.2021.47046

35113162

Harrison

Lauhon

Colvin

McIntosh

. Maternal anemia and severe maternal morbidity in a US cohort. Am J Obstet Gynecol MFM. 2021;3(5):100395. 10.1016/j.ajogmf.2021.100395

33992832

Tunkyi

Moodley

. Anemia and pregnancy outcomes: a longitudinal study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018;31(19):2594–8. 10.1080/14767058.2017.1349746

28697657

Govindappagari

Burwick

. Treatment of Iron Deficiency Anemia in Pregnancy with Intravenous versus Oral Iron: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Perinatol. 2019;36(4):366–76. 10.1055/s-0038-1668555

30121943

Lewkowitz

Gupta

Simon

Sabol

Stoll

Cooke

Intravenous compared with oral iron for the treatment of iron-deficiency anemia in pregnancy: a systematic review and meta-analysis.

J Perinatol. 2019;39(4):519–32. 10.1038/s41372-019-0320-2

30692612

Hiller

Benda

Rahatzad

Allen

Culver

Carlson

Benzyl alcohol toxicity: impact on mortality and intraventricular hemorrhage among very low birth weight infants.

Pediatrics. 1986;77(4):500–6. 10.1542/peds.77.4.500

3515306

Christoph

Schuller

Studer

Irion

De Tejada

Surbek

. Intravenous iron treatment in pregnancy: comparison of high-dose ferric carboxymaltose vs. iron sucrose. J Perinat Med. 2012;40(5):469–74. 10.1515/jpm-2011-0231

22945271

Perewusnyk

Huch

Breymann

. Parenteral iron therapy in obstetrics: 8 years experience with iron-sucrose complex. Br J Nutr. 2002;88(1):3–10. 10.1079/BJN2002577

12117422

Warner

Critchley

Lumsden

Campbell-Brown

Douglas

Murray

. Menorrhagia I: measured blood loss, clinical features, and outcome in women with heavy periods: a survey with follow-up data. Am J Obstet Gynecol. 2004;190(5):1216–23. 10.1016/j.ajog.2003.11.015

15167821

Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington (DC): National Academies Press; 2001. 9, Iron. Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK222309/ [Pristupljeno 14. kolovoza 2023.].

Hsu

McCulloch

Curhan

. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Soc Nephrol. 2002;13:504–10. 10.1681/ASN.V132504

11805181

El-Achkar

Ohmit

McCullough

Crook

Brown

Grimm

Kidney Early Evaluation Program. Higher prevalence of anemia with diabetes mellitus in moderate kidney insufficiency: The Kidney Early Evaluation Program.

Kidney Int. 2005;67:1483–8. 10.1111/j.1523-1755.2005.00226.x

15780101

Kovesdy

Trivedi

Kalantar-Zadeh

Anderson

. Association of anemia with outcomes in men with moderate and severe chronic kidney disease. Kidney Int. 2006;69:560–4. 10.1038/sj.ki.5000105

16395253

Regidor

Kopple

Kovesdy

Kilpatrick

McAllister

Aronovitz

Associations between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients.

J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181–91. 10.1681/ASN.2005090997

16565261

Batchelor

Kapitsinou

Pergola

Kovesdy

Jalal

. Iron Deficiency in Chronic Kidney Disease: Updates on Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. J Am Soc Nephrol. 2020;31:456–68. 10.1681/ASN.2019020213

32041774

Ganz

. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. 2003;102:783–8. 10.1182/blood-2003-03-0672

12663437

Panwar

Gutiérrez

. Disorders of Iron Metabolism and Anemia in Chronic Kidney Disease. Semin Nephrol. 2016;36:252–61. 10.1016/j.semnephrol.2016.05.002

27475656

Basseri

Nemeth

Vassilaki

Basseri

Enayati

Shaye

Hepcidin is a key mediator of anemia of inflammation in Crohn’s disease.

J Crohns Colitis. 2013;7:e286–91. 10.1016/j.crohns.2012.10.013

23219355

Zaritsky

Young

Wang

Westerman

Olbina

Nemeth

Hepcidin – a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease.

Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1051–6. 10.2215/CJN.05931108

19406957

Nemeth

. Anti-hepcidin therapy for iron-restricted anemias. Blood. 2013;122:2929–31. 10.1182/blood-2013-08-522466

24159166

Cooke

Hinkle

Salimi-Moosavi

Foltz

King

Rathanaswami

A fully human anti-hepcidin antibody modulates iron metabolism in both mice and nonhuman primates.

Blood. 2013;122:3054–61. 10.1182/blood-2013-06-505792

23945155

Sasu

Cooke

Arvedson

Plewa

Ellison

Sheng

Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia.

Blood. 2010;115(17):3616–24. 10.1182/blood-2009-09-245977

20053755

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Chapter 1: diagnosis and evaluation of anemia in CKD.

Kidney Int Suppl. 2012;2:288–91.

Cappellini

Comin-Colet

de Francisco

Dignass

Doehner

Lam

IRON CORE Group. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management. Am J Hematol. 2017;92:1068–78. 10.1002/ajh.24820

28612425

National Institute for Health and Care Excellence. Chronic kidney disease: managing anaemia. NICE guideline [NG8]. Dostupno na: https://www.nice.org.uk/guidance/ng8 [Pristupljeno 4. srpnja 2023.].

Locatelli

Bárány

Covic

De Francisco

Del Vecchio

Goldsmith

ERA-EDTA ERBP Advisory Board. Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease: a European Renal Best Practice position statement.

Nephrol Dial Transplant. 2013;28:1346–59. 10.1093/ndt/gft033

23585588

KDIGO. KDIGO Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target. Am J Kidney Dis. 2007;50(3):471–530. 10.1053/j.ajkd.2007.06.008

17720528

Agarwal

. Iron deficiency anemia in chronic kidney disease: Uncertainties and cautions. Hemodial Int. 2017;21 Suppl 1:S78–82. 10.1111/hdi.12561

28403561

Pisani

Riccio

Sabbatini

Andreucci

Del Rio

Visciano

. Effect of oral liposomal iron versus intravenous iron for treatment of iron deficiency anaemia in CKD patients: a randomized trial. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:645–52. 10.1093/ndt/gfu357

25395392

Macdougall

Bock

Carrera

Eckardt

Gaillard

Van Wyck

FIND-CKD Study Investigators. FIND-CKD: a randomized trial of intravenous ferric carboxymaltose versus oral iron in patients with chronic kidney disease and iron deficiency anaemia. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:2075–84. 10.1093/ndt/gfu201

24891437

Bhandari

Kalra

Berkowitz

Belo

Thomsen

Wolf

. Safety and efficacy of iron isomaltoside 1000/ferric derisomaltose versus iron sucrose in patients with chronic kidney disease: the FERWON-NEPHRO randomized, open-label, comparative trial. Nephrol Dial Transplant. 2021;36:111–20. 10.1093/ndt/gfaa011

32049331

Kuo

Hung

Liu

Chang

Hsu

Tarng

. Iron supplementation associates with low mortality in pre-dialyzed advanced chronic kidney disease patients receiving erythropoiesis-stimulating agents: a nationwide database analysis. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:1518–25. 10.1093/ndt/gfv085

25829323

Gafter-Gvili

Schechter

Rozen-Zvi

. Iron Deficiency Anemia in Chronic Kidney Disease. Acta Haematol. 2019;142:44–50. 10.1159/000496492

30970355

Schunkert

Hense

. A heart price to pay for anaemia. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:445–8. 10.1093/ndt/16.3.445

11239013

Pereira

Sarnak

. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease. Kidney Int Suppl. 2003; (87):S32–9. 10.1046/j.1523-1755.64.s87.6.x

14531771

Gabrić ID, Planinc-Peraica A, Planinc D, Vrkić N, Lukinac Lj, Trbusić M, et al. Treatment with folic acid and vitamin B12 reduce NT-proBNP level in patients with severe chronic heart failure and anemia. 2nd Dubrovnik Cardiology Highlights (an ESC update programme in cardiology). Dubrovnik; 2011.

Gabrić

Tomašić

Golubić

Trbušić

Čerkez Habek

Delić-Brkljačić

. Utjecaj anemije na ponovne hospitalizacije bolesnika sa zatajivanjem srca i sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke. Cardiol Croat. 2018;13(11–12):354.

Stugiewicz

Tkaczyszyn

Kasztura

Banasiak

Ponikowski

Jankowska

. The influence of iron deficiency on the functioning of skeletal muscles: experimental evidence and clinical implications. Eur J Heart Fail. 2016;18:762–73. 10.1002/ejhf.467

26800032

von Haehling

Jankowska

van Veldhuisen

Ponikowski

Anker

. Iron deficiency and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2015;12:659–69. 10.1038/nrcardio.2015.109

26194551

Ponikowski

Voors

Anker

Bueno

Cleland

JGF

Coats

AJS

2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure.

Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016;69(12):1167. 10.1016/j.rec.2016.11.005

27894487

Jankowska

Rozentryt

Witkowska

Nowak

Hartmann

Ponikowska

Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure.

Eur Heart J. 2010;31:1872–80. 10.1093/eurheartj/ehq158

20570952

Anand

Gupta

. Anemia and iron deficiency in heart failure: current concepts and emerging therapies. Circulation. 2018;138:8098. 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.030099

Klip

Comin-Colet

Voors

Ponikowski

Enjuanes

Banasiak

Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis.

Am Heart J. 2013;165:575–582.e3. 10.1016/j.ahj.2013.01.017

23537975

Rocha

BML

Cunha

GJL

Falcao Menezes

. The burden of iron deficiency in heart failure: therapeutic approach. J Am Coll Cardiol. 2018;71:782. 10.1016/j.jacc.2017.12.027

29447741

Anker

Comin Colet

Filippatos

Willenheimer

Dickstein

Drexler

FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med. 2009;361:2436–48. 10.1056/NEJMoa0908355

19920054

Ponikowski

van Veldhuisen

Comin-Colet

Ertl

Komajda

Mareev

CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J. 2015;36:657–68. 10.1093/eurheartj/ehu385

25176939

Jankowska

Tkaczyszyn

Suchocki

Drozd

von Haehling

Doehner

Effects of intravenous iron therapy in iron-deficient patients with systolic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials.

Eur J Heart Fail. 2016;18:786–95. 10.1002/ejhf.473

26821594

Anker

Kirwan

van Veldhuisen

Filippatos

Comin-Colet

Ruschitzka

Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rates in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data meta-analysis.

Eur J Heart Fail. 2018;20:125–33. 10.1002/ejhf.823

28436136

Filippatos

Farmakis

Colet

Dickstein

Luscher

Willenheimer

Intravenous ferric carboxymaltose in iron-deficient chronic heart failure patients with and without anaemia: a subanalysis of the FAIR-HF trial.

Eur J Heart Fail. 2013;15:1267–76. 10.1093/eurjhf/hft099

23787722

Lewis

Malhotra

Hernandez

McNulty

Smith

. Felker GM i sur; NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Effect of oral iron repletion on exercise capacity in patients with heart failure with reduced ejection fraction and iron deficiency: the IRONOUT HF randomized clinical trial. JAMA. 2017;317:1958–66. 10.1001/jama.2017.5427

28510680

Rocha

BML

Cunha

GJL

Falcao Menezes

. The burden of iron deficiency in heart failure: therapeutic approach. J Am Coll Cardiol. 2018;71:782. 10.1016/j.jacc.2017.12.027

29447741

Swedberg

Young

Anand

Cheng

Desai

. Diaz R i sur; RED-HF Committees, RED-HF Investigators. Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. N Engl J Med. 2013;368:1210–9. 10.1056/NEJMoa1214865

23473338

McDonagh

Metra

Adamo

Gardner

Baumbach

. Böhm M i sur; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2022;24(1):4–131. 10.1002/ejhf.2333

35083827

Ponikowski

Kirwan

Anker

McDonagh

Dorobantu

Drozdz

AFFIRMAHF Investigators. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2020;396:1895–904. 10.1016/S0140-6736(20)32339-4

33197395

von Haehling

Ebner

Evertz

Ponikowski

Anker

. Iron deficiency in heart failure: an overview. JACC Heart Fail. 2019;7:36–46. 10.1016/j.jchf.2018.07.015

30553903

Fowler

Ahmad

Phull

Allard

Gillies

Pearse

. Meta-analysis of the association between preoperative anaemia and mortality after surgery. Br J Surg. 2015;102(11):1314–24. 10.1002/bjs.9861

26349842

Rosencher

Kerkkamp

Macheras

Munuera

Menichella

Barton

OSTHEO Investigation. Orthopedic Surgery Transfusion Hemoglobin European Overview (OSTHEO) study: blood management in elective knee and hip arthroplasty in Europe.

Transfusion. 2003;43(4):459–69. 10.1046/j.1537-2995.2003.00348.x

12662278

Spahn

Schoenrath

Spahn

Seifert

Stein

Theusinger

Effect of ultra-short-term treatment of patients with iron deficiency or anaemia undergoing cardiac surgery: a prospective randomised trial.

Lancet. 2019;393(10187):2201–12. 10.1016/S0140-6736(18)32555-8

31036337

Beris

Muñoz

García-Erce

Thomas

Maniatis

Van der Linden

. Perioperative anaemia management: consensus statement on the role of intravenous iron. Br J Anaesth. 2008;100(5):599–604. 10.1093/bja/aen054

18372258

Goodnough

Maniatis

Earnshaw

Benoni

Beris

Bisbe

Detection, evaluation, and management of preoperative anaemia in the elective orthopaedic surgical patient: NATA guidelines.

Br J Anaesth. 2011;106(1):13–22. 10.1093/bja/aeq361

21148637

Leal-Noval

Muñoz

Asuero

Contreras

García-Erce

. Llau JV i sur; Spanish Expert Panel on Alternatives to Allogeneic Blood Transfusion. Spanish Consensus Statement on alternatives to allogeneic blood transfusion: the 2013 update of the “Seville Document”. Blood Transfus. 2013;11(4):585–610.23867181

Kotzé

Harris

Baker

Iqbal

Lavies

Richards

British Committee for Standards in Haematology Guidelines on the Identification and Management of Pre-Operative Anaemia.

Br J Haematol. 2015;171(3):322–31. 10.1111/bjh.13623

26343392

Muñoz

Auerbach

. Postoperative intravenous iron: a simple strategy to improve outcomes. Lancet Haematol. 2016;3(9):e401–2. 10.1016/S2352-3026(16)30083-7

27570084

Khalafallah

Yan

Al-Badri

Robinson

Kirkby

Ingram

Intravenous ferric carboxymaltose versus standard care in the management of postoperative anaemia: a prospective, open-label, randomised controlled trial.

Lancet Haematol. 2016;3(9):e415–25. 10.1016/S2352-3026(16)30078-3

27570088

Laso-Morales

Vives

Gómez-Ramírez

Pallisera-Lloveras

Pontes

. Intravenous iron administration for post-operative anaemia management after colorectal cancer surgery in clinical practice: a single-centre, retrospective study. Blood Transfus. 2018;16(4):338–42.29517968